Środek odwracający Inhibitor czynnika Xa nie jest gotowy do Prime Time

od czasu wydania doustnych leków przeciwzakrzepowych o bezpośrednim działaniu, lekarze doraźni mają za zadanie zarządzanie związanymi z nimi powikłaniami. Wprowadzenie i początkowa popularność dabigatranu przyłapała nas na braku przydatnych opcji zarządzania krwotokiem. Swoiste antidotum nie było dostępne, ani strategia zastępowania czynnika nie była wyraźnie skuteczna. Sytuacja ta uległa poprawie wraz z dostępnością idarucyzumabu, przeciwciała monoklonalnego do odwracania leczenia dabigatranem.1 Mamy nadzieję, że to antidotum spowoduje klinicznie znaczącą hemostazę po podaniu, ale niestety najlepsze dostępne Dane pochodzą z badania jednoramiennego.

wyniki ANNEXA-4

teraz, w podobny sposób, pełne wyniki kohorty z badania Andexanet Alfa, nowatorskiego antidotum na działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów FXA (ANNEXA-4) zostały opublikowane z wielką pompą na Międzynarodowej Konferencji udarowej 2019, z jednoczesną publikacją w New England Journal of Medicine.2 to, podobnie jak badanie wpływu IDARUCYZUMABU na aktywny Dabigatran (RE VERSE-AD), szczegółowo opisuje skuteczność andexanetu alfa jako środka odwracającego inhibitory czynnika Xa (np. rywaroksaban, apiksaban, edoksaban i enoksaparyna). Andexanet alfa jest zmodyfikowaną, rekombinowaną cząsteczką ludzkiego czynnika Xa, a nie przeciwciałem monoklonalnym, takim jak idarucyzumab. Mechanizm odwrócenia polega na większym powinowactwie do różnych inhibitorów czynnika Xa niż do ludzkiego natywnego czynnika Xa. Wypieranie inhibitorów czynnika Xa z natywnego czynnika Xa przyczynia się do normalizacji kaskady krzepnięcia, umożliwiając późniejsze tworzenie skrzepu.

kolejną ważną różnicą jest praktyczne zastosowanie andexanetu. Idarucyzumab praktycznie nieodwracalnie wiąże dabigatran i prowadzi do wydalania kompleksu idarucyzumab-dabigatran bez wyraźnego zjawiska odbicia. Andexanet natomiast ma znacznie krótszy okres półtrwania i jest podawany w bolusie i dwugodzinnym ciągłym wlewie. W Annex-4, monitorowanie aktywności anty-czynnika Xa wykazało znaczną poprawę natychmiast po zakończeniu bolusu. Chociaż poprawa ta utrzymywała się przez koniec dwugodzinnego protokołu infuzji, to po czterech godzinach od rozpoczęcia podawania bolusa aktywność anty-czynnika Xa gwałtownie wzrosła.

te cechy komplikują ocenę aneksu-4 i jego prawdziwą przydatność kliniczną. Podstawowa hipoteza wpływająca na skuteczność kliniczną dotyczy przywrócenia aktywności czynnika Xa podczas wlewu, co prowadzi do powstawania i stabilizacji nowych skrzepów. Prowadzi to do podstawowego skoku wiary wymaganego w przypadku andexanetu: skrzep teoretycznie pozostanie stabilny i zapewni klinicznie znaczącą hemostazę po zaprzestaniu stosowania andexanetu, nawet gdy poziom anty-czynnika Xa wzrośnie powyżej progów terapeutycznych. Sugeruje to również istotne względy dotyczące kontynuacji leczenia, ponieważ wszelkie pilne zabiegi chirurgiczne wykonywane po przerwaniu infuzji leku andexanet nie będą korzystnie wpływać na działanie hemostatyczne.

to nie wszystkie złe wieści z obozu andexanet w ANNEXA-4. Spośród 254 pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności, 204 (82%) oceniono jako „dobrą” lub „doskonałą” skuteczność hemostatyczną. Niestety, te zastępcze hemostatyczne nie są wyraźnie związane z wynikami zorientowanymi na pacjenta. Na przykład około dwie trzecie miejsc krwawienia to krwotok wewnątrzczaszkowy. W tym miejscu „dobra” lub „doskonała” hemostaza wymagała zwiększenia maksymalnej grubości ≤35 procent przy 12-godzinnej ocenie kontrolnej. Logiczne pytania następcze to, czy jest to wystarczająco dobre – czy doskonałe—i ile tej hemostazy można przypisać andexanet?