1
minęło prawie osiem lat od wycofania Vioxx® przez Merck z rynku, wywołując intensywne kontrowersje dotyczące roli inhibitorów enzymu COX-2 w wywoływaniu zawałów serca i udarów mózgu. Od tego czasu inne leki z tej klasy firmy Pfizer, Novartis i Merck zostały wycofane (Bextra®); nie zostały zatwierdzone (Arcoxia®, Prexige®); lub zostały zatrzymane na rynku w USA z ostrzeżeniem „czarna skrzynka” na etykiecie (Celebrex®).
COX-2 jest jednym z dwóch podobnych enzymów, które wytwarzają krótkotrwałe tłuszcze zwane prostaglandynami. Drugi, COX-1, działa na płytki krwi — komórki we krwi, które sklejają się w pierwszych stadiach krzepnięcia. COX-2 jest aktywny w komórkach naczyń krwionośnych. Enzymy te mają zróżnicowane, silne i często kontrastujące efekty w organizmie. Na przykład, niska dawka aspiryny chroni przed atakami serca i udarami poprzez blokowanie przez COX-1 tworzenia prostaglandyny zwanej tromboksanem A2 w płytkach krwi. Z drugiej strony, COX-2 jest ważniejszym źródłem prostaglandyn, w szczególności prostocykliny, która powoduje ból i stan zapalny.
inhibitory COX-2 są podklasą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), wśród najczęstszych leków spożywanych na świecie. Starsze NLPZ obejmują leki takie jak Naprosyn, który hamuje głównie COX-1; Advil®, który hamuje COX-1 i COX-2; oraz Voltaren® i Mobic®, które głównie hamują COX-2. Nowsze leki zostały opracowane, ponieważ celowanie w COX-2 zmniejszało poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak krwawiące wrzody. Jednak agresywna reklama bezpośrednia dla konsumentów oznaczała, że leki takie jak Vioxx i Celebrex były przyjmowane głównie przez pacjentów, którzy nigdy nie mieli problemów z układem pokarmowym ze starszymi, tańszymi NLPZ.
tuż przed zatwierdzeniem i uruchomieniem Celebrex i Vioxx, grupa kierowana przez Garret FitzGerald, MD, kierownika Zakładu Farmakologii i dyrektora Instytutu Medycyny Translacyjnej i terapeutycznej w Penn, zauważyła, że oba leki hamują prostacyklinę u ludzi, co odzwierciedla jej główny metabolit w moczu, PGI-M. Opierając się na potencjalnie kardioprotekcyjnych właściwościach prostacykliny, która rozluźnia naczynia krwionośne i odkleja płytki krwi w eksperymentach z probówkami, zespół przewidział, że wyłączenie tej ochrony inhibitorami spowoduje zawały serca i udary.
ponad 10 lat później stało się jasne, co inhibitory Coxa robią w organizmie. Osiem kontrolowanych placebo, randomizowanych badań, przeprowadzonych w celu znalezienia nowych zastosowań tych leków, wykazało, że stwarzały one zagrożenie sercowo-naczyniowe, podobne w skali do tego wynikającego z bycia palaczem lub cukrzykiem, zauważa FitzGerald. „Pomimo tego, aż do teraz trwają kontrowersje na temat tego, jak to wszystko się stało.”
argumenty przeciwko proponowanemu mechanizmowi były potrójne. Po pierwsze, zaproponowano, że COX-2 nie występuje w normalnych warunkach w wyściółce naczyń krwionośnych, a PGI-M pochodzi z innego źródła. Nerki zostały zasugerowane jako źródło przez niektórych badaczy. Po drugie, nawet jeśli prostacyklina naczynia krwionośnego została zablokowana, inne mechanizmy ochronne, zwłaszcza tworzenie tlenku azotu (NO) przejmowałyby kontrolę. Po trzecie, chociaż NLPZ podnoszą ciśnienie krwi, zaproponowano, że ta obserwacja nie ma związku z COX-2 i leczenie wysokiego ciśnienia krwi poradzi sobie z tym problemem.
Grupa Fitzgeralda „zamknęła pętlę” swoimi wcześniejszymi badaniami klinicznymi i odpowiedziała na te pytania w artykule opublikowanym właśnie w Science Translational Medicine. W nim potwierdzają, że COX-2 ulega ekspresji w komórkach wyściełających naczynia krwionośne i że selektywne usunięcie go predysponuje myszy do krzepnięcia krwi i wysokiego ciśnienia krwi. Myszy te, podobnie jak ludzie przyjmujący inhibitory COX-2, również zauważają spadek PGI-M. Co więcej, Grupa Penna odkryła, że COX-2 w komórkach okładzinowych kontroluje ekspresję enosu, enzymu, który nie wytwarza w organizmie. „Tak więc, zamiast zastępować brakującą prostacyklinę, jak zaproponowali inni, nie traci się i wzmacnia działanie hamowania COX-2 na układ sercowo-naczyniowy”, mówi FitzGerald.
rzeczywiście, utracone nie może być jedynym krokiem, który potęguje skutki utraty prostacykliny. W drugim artykule, opublikowanym w kwietniu 2012 r., w Proceedings of the National Academy of Sciences, Grupa Fitzgeralda pokazuje, że kwas arachidonowy, tłuszcz rozkładany przez COX-2 w celu wytworzenia prostacykliny, może być przetaczany inną ścieżką, aby stworzyć nową serię niebezpiecznych tłuszczów zwanych leukotrienami, gdy COX-2 zostanie zakłócony.
badania kliniczne wykazały, że najbardziej zagrożeni inhibitorami COX-2 są pacjenci z chorobami serca. Jednak Grupa Penna sugeruje teraz szersze implikacje. Tutaj Grupa rozwiązuje jeden aspekt kontrowersji, pokazując, że zakłócenie COX-2 powoduje stwardnienie tętnic u myszy. Wynik ten jest prowokacyjny, ponieważ randomizowane badania Vioxx i Celebrex u pacjentów z niskim ryzykiem chorób serca wykryły wzrost zawałów serca po tym, jak pacjenci przyjmowali leki przez ponad rok. Obecne badania prowadzone przez Penna budzą niepokojącą perspektywę, że zdrowi na serce pacjenci przyjmujący NLPZ przez dłuższy czas mogą stopniowo zwiększać ryzyko zawałów serca i udarów poprzez stopniowe twardnienie tętnic.
„jednak to nie wszystkie złe wieści” – mówi FitzGerald. Ryzyko stwardnienia tętnic zmniejszyło się u myszy poprzez zmniejszenie powstawania leukotrienów poprzez blokowanie krytycznego białka zwanego białkiem aktywującym 5-lipoksygenazę lub FLAP. Inhibitory FLAP są już w badaniach u ludzi, aby sprawdzić, czy działają w astmie. Być może, Fitzgerald podsumowuje, mogą teraz znaleźć dodatkowe zastosowanie — Ochrona serca przed NLPZ.