aspekty kliniczne i Postępowanie w Dyskinezach indukowanych lewodopą

Streszczenie

w chorobie Parkinsona jednym z najbardziej kłopotliwych dylematów jest leczenie dyskinez indukowanych lewodopą. Po kilku latach przewlekłe leczenie lewodopą wiąże się z rozwojem dyskinez. Strategie opóźniające lub zmniejszające dyskinezy opierają się na zmianie dawkowania lewodopy lub wczesnym stosowaniu agonistów dopaminy. Dostępne są agoniści dopaminy o różnym profilu farmakologicznym. Nasz artykuł miał na celu analizę wpływu klinicznego i postępowania w dyskinezach z agonistami dopaminy.

1. Wprowadzenie

cztery dekady po wprowadzeniu lewodopy pozostaje najskuteczniejszym środkiem łagodzącym objawy ruchowe w PD, ale przewlekłe stosowanie wiąże się z pojawieniem się fluktuacji ruchowych, definiowanych jako utrata korzyści klinicznych przed kolejną dawką lewodopy (zanik), nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi (dystonia, pląsawica i atetoza—określane zbiorczo jako dyskineza) i powikłaniami niemotorowymi, jako zmianami behawioralnymi i poznawczymi . Lewodopa jest początkowo dobrze tolerowana w większości przypadków i pozwala na znaczną poprawę sprawności ruchowej pomimo nieregularnej farmakokinetyki . Wraz z postępem choroby zmniejsza się okno terapeutyczne lewodopy i skraca się czas trwania każdej dawki. Wahania ruchowe zwykle poprzedzają dyskinezy, a zaobserwowano, że rozwój jednego jest czynnikiem ryzyka rozwoju drugiego .

chociaż częściej wiąże się to z leczeniem lewodopą, dyskinezy mogą również wystąpić podczas monoterapii agonistą dopaminy . Rozwój dyskinez u niektórych pacjentów leczonych agonistami dopaminy, które mają stosunkowo długi okres półtrwania (ropinirol, 6 h; pramipeksol, 8 h) lub bardzo długi okres półtrwania (kabergolina, 68 h) sugeruje, że do pewnego stopnia nawet stymulacja dopaminy zapewniana w sposób ciągły może powodować dyskinezy.

2. Epidemiologia i kliniczne aspekty powikłań ruchowych

trzy najważniejsze czynniki ryzyka związane ze zwiększonym występowaniem dyskinez to młodszy wiek w momencie wystąpienia choroby , dłuższy czas trwania choroby i dłuższy czas trwania pulsacyjnego leczenia dopaminergicznego (zazwyczaj lewodopa) . Pierwsze dwa czynniki są ze sobą powiązane i prawie wszyscy pacjenci z wczesną PD rozwijają dyskinezy, podczas gdy są one rzadsze u pacjentów z późną PD . Pacjenci z PD z wczesnym początkiem choroby mają wysokie prawdopodobieństwo przenoszenia mutacji dla monogennych form PD, a zatem, wczesny początek i predyspozycje genetyczne są dwoma nakładającymi się i prawdopodobnie wzajemnie powiązanymi czynnikami ryzyka. Inne czynniki ryzyka związane ze zwiększonym ryzykiem dyskinezy to Płeć żeńska i występowanie swoistych polimorfizmów dla receptorów dopaminowych lub transporterów dopaminy .

dyskinezy częściej pojawiają się jako choreform, ale w niektórych przypadkach mogą przypominać dystonię, mioklonie lub inne zaburzenia ruchowe. Dyskinezy szczytowe są najczęstszym rodzajem dyskinezy. Występują podczas szczytów stężenia dopaminy pochodzącej z lewodopy w mózgu, gdy pacjent w inny sposób odczuwa korzystną odpowiedź (Stan „on”). Dyskinezy po podaniu maksymalnej dawki nasilają się wraz ze zwiększeniem dawki dopaminergicznej i zmniejszają się wraz ze zmniejszeniem dawki. W niektórych przypadkach dyskinezy wydają się pojawiać z bardziej szczególnym wzorem, jak dyskineza-poprawa-dyskineza. Jest to dyskineza dwufazowa i występuje zwykle, gdy stężenie dopaminy pochodzącej z lewodopy zwiększa się lub zmniejsza, podczas gdy stan kliniczny pacjenta włącza się i wyłącza . Dyskinezy dwufazowe są zwykle wyświetlane z dużą amplitudą stereotypowych, rytmicznych i powtarzalnych ruchów, częściej nóg, które mogą być związane z funkcjami parkinsonizmu w innych regionach ciała. W skrajnych przypadkach pacjenci leczeni lewodopą mogą przechodzić między okresem „on”, który jest skomplikowany przez wyłączenie dyskinezy, a okresem” off”, w którym parkinsonizm jest niekontrolowany, a pacjent jest akinetyczny i zamrożony.

powikłania ruchowe występują u około 50% pacjentów z PD, którzy byli leczeni lewodopą przez ponad 5 lat, oraz u prawie 100% pacjentów z chorobą o młodym początku choroby . Osiągnięcie akceptowalnej kontroli klinicznej po pojawieniu się tych wahań motorycznych jest zwykle stosunkowo prostą sprawą, zbliżając się do dawki lewodopy lub dodając leki, które skracają czas „wyłączenia”. Jednakże, gdy u pacjenta wystąpią również dyskinezy po podaniu maksymalnej dawki, trudno jest złagodzić odpowiedź kliniczną. Choć u wielu pacjentów dyskinezy nie wyłączają, stanowią barierę dla odpowiedniego leczenia fluktuacji i objawów parkinsonizmu.

3. Patofizjologia dyskinez

podstawowym warunkiem w patofizjologii LID jest obecność utraty komórek dopaminergicznych w substantia nigra. Brak pojawienia się dyskinez u zdrowych ludzi przewlekle leczonych lewodopą (tj. błędna diagnoza ) i jej szybkie pojawienie się u pacjentów z PD z późnym rozpoznaniem lub młodym początkiem, gdzie denerwacja jest wysoka w momencie rozpoznania , w dużym stopniu potwierdzają tę teorię. Ponadto wydaje się, że progresja denerwacji nigralnej jest ściśle związana z obniżeniem progu wystąpienia dyskinezy u naczelnych narażonych na MPTP . Niemniej jednak, denerwacja nie może być jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za dyskinezę, podczas gdy nie u wszystkich pacjentów z zaawansowaną chorobą i rozległym denerwacją nigralną występują dyskinezy podczas leczenia lewodopą . Tak więc, przewlekła stymulacja dopaminergiczna substancji denervowanej nigra indukuje proces uczulenia, tak że każde kolejne podanie modyfikuje odpowiedź na kolejne zabiegi dopaminergiczne. Proces ten, zwany gruntowaniem, Zwiększa z czasem leczenia szansę wywołania dyskinezy, a po ustaleniu dyskinezy ich nasilenie. Proces gruntowania, który jest odpowiedzialny za podstępną ewolucję dyskinez w czasie leczenia, jest związany ze zmianami receptorów dla dopaminy lub innych neuroprzekaźników . Postulowano kluczową rolę zarówno receptorów dopaminy, jak i receptorów glutaminianu NMDA w indukcji; mechanizm ten można uznać za zwiększoną odpowiedź na postsynaptyczne receptory dopaminowe prążkowia (głównie podobne do D1), które są aktywowane w połączeniu z wejściami glutaminergicznymi . Dyskinezy powstają prawdopodobnie w wyniku uporczywego zwiększania reaktywności średnich neuronów kolczastych prążkowia na leczenie dopaminergiczne. Jest to następstwo wyczerpania dopaminy i wiąże się z nadekspresją określonych elementów Maszyny do transdukcji sygnału. Jeśli przedłużony, warunek ten może ostatecznie prowadzić do długoterminowych zmian w ekspresji genów, które będą trwale wpływać na funkcję prążkowia średnich kolczastych neuronów . Po szczepieniu podstawowym rozwój dyskinez w dużej mierze zależy od dwóch dodatkowych czynników, pulsacyjnego podawania lewodopy (lub innego krótko działającego środka dopaminergicznego) oraz ciężkości odwarstwienia dopaminergicznego w prążkowiu. Ten ostatni odgrywa ważną rolę w ustalaniu progu wymaganego w rozwoju dyskinez . U pacjentów z PD wykazano bezpośredni związek między ciężkością odbarwienia prążkowia a czasem potrzebnym do wystąpienia dyskinezy i pośrednio potwierdzono to stwierdzeniem, że u pacjentów z dystonią reagującą na dopa, którzy mają parkinsonizm bez odbarwienia nigrostriatalnego, niezbyt często rozwijają się dyskinezy .

u pacjentów z wczesną PD, dopamina pochodząca z lewodopy jest pakowana do pęcherzyków synaptycznych za pomocą pęcherzykowego transportera monoamin 2 (VMAT-2), przechowywana i uwalniana zarówno w wybuchach tonicznych, jak i fazowych w odpowiedzi na przepływ impulsów , w celu zachowania receptorów dopaminowych przed wahaniami stężenia lewodopy w osoczu, a tym samym utrzymania fizjologicznego przeniesienia dopaminergicznego . Wraz z postępem choroby i utratą komórek dopaminergicznych w prążkowiu, tworzenie się dopaminy z lewodopy i jej zdolność do przechowywania jest coraz bardziej osłabione, a odpowiedź na lewodopę staje się zdominowana przez jej właściwości farmakokinetyczne i ogólną biodostępność . Tak więc, w zaawansowanym PD, maksymalne stężenia leku w osoczu stają się przypadkowe z ekspresją dyskinez. Jak zaobserwowano w modelach zwierzęcych, ciągłe uwalnianie dopaminy prowadzi do poprawy funkcji motorycznych i, łącznie, do znacznego zmniejszenia ekspresji ruchów mimowolnych . Badania te potwierdzają wyniki kliniczne, że ciągłe podawanie lewodopy dożylnie lub do dwunastnicy lub ciągły podskórny lub dożylny wlew apomorfiny powoduje poprawę reakcji motorycznej, ale także znaczne zmniejszenie dyskinez .

inne mechanizmy są zaangażowane w celu wyjaśnienia przyczyny i ekspresji dyskinezy. Chociaż agoniści dopaminy w monoterapii we wczesnym PD są związani z mniejszą częstością dyskinez, nadal obserwuje się ruchy mimowolne, odzwierciedlające pewien rodzaj aktywności na poziomie postsynaptycznych receptorów dopaminy, ponieważ agoniści dopaminy nie są zależni od obecności terminali presynaptycznych.

subtelne zmiany gęstości receptora D1 i D2, jak również złożone interakcje między aktywacją receptora i plastycznością synaptyczną, zostały zaproponowane jako odgrywające znaczącą rolę w indukcji i ekspresji dyskinezy. Chociaż dokładne mechanizmy molekularne LID nadal nie zostały w pełni wyjaśnione, nasilona sygnalizacja prążkowia D1, zmniejszenie funkcji modulującej receptorów D2 / D3 oraz interakcje między receptorami adenozyny D2 i A2A były związane zarówno z gryzoniami, jak i naczelnymi, co sugeruje, że normalizacja sygnalizacji może być korzystna w leczeniu dyskinez.

w praktyce klinicznej mechanizmy postsynaptyczne można częściowo wyjaśnić zdolnością agonistów dopaminy do inicjowania ruchów mimowolnych. Zmiana z przewlekłego podawania agonisty dopaminy, która zwykle powoduje małą ekspresję i intensywność dyskinez, na równoważną dawkę lewodopy w rzeczywistości natychmiast powoduje pojawienie się dramatycznych ruchów mimowolnych . Wyniki te sugerują, że agoniści dopaminy głównie wykazują, ale rzadziej wyrażają dyskinezy. Z drugiej strony, rozważając ekspresję dyskinez u pacjentów z PD, u których stosowano lewodopę w wywiadzie, zmiana na agonistę dopaminy po wprowadzeniu lewodopy, nadal występowały ustalone dyskinezy . Ponadto u pacjentów otrzymujących skojarzenie lewodopy z agonistą dopaminy D2/D3, pramipeksol wykazywał poziom dyskinez większy niż addytywne działanie danego leku . Po ustaleniu, agoniści dopaminy wytwarzają ten sam schemat dyskinezy, chociaż jej intensywność jest zmniejszona, co sugeruje, że agoniści nie wyrażają dyskinezy w takim samym stopniu jak lewodopa . Zarówno mniejsza aktywność pierwotna w przypadku dyskinez, jak i mniejsza ekspresja ruchów mimowolnych przez agonistów dopaminy mogą być odzwierciedleniem ich bardziej specyficznej farmakologii w porównaniu z lewodopą.

4. Zmniejszenie lub opóźnienie dyskinezy parkinsonizmu

każdy rodzaj egzogennej stymulacji dopaminergicznej w denervowanym prążkowiu może powodować dyskinezy , ale pulsacyjna stymulacja wytwarzana przez krótko działające leki (jak zwykle występuje w przypadku lewodopy) szczególnie sprzyja ich występowaniu . LID ekspresyjny jest nadal stosowany, chociaż lewodopa nie jest jedynym lekiem powodującym dyskinezy u pacjentów z PD . Na podstawie opublikowanych serii oszacowano, że u pacjentów z PD leczonych przez mniej niż 5 lat ryzyko wystąpienia dyskinez wynosi 11%, u pacjentów leczonych przez 6-9 lat ryzyko wynosi 32%, podczas gdy u pacjentów leczonych przez ponad 10 lat ryzyko wynosi 89% .jednak

lewodopa wydaje się być najważniejszym czynnikiem wywołującym ekspresję dyskinezy u przewlekle leczonych pacjentów z PD; dlatego wydaje się, że korzyści z początkowego leczenia agonistą dopaminy w zmniejszaniu częstości występowania dyskinez są związane ze zdolnością agonisty do opóźniania zapotrzebowania na lewodopę . Ponadto dane doświadczalne sugerują, że podawanie długo działających agonistów dopaminy powoduje znacznie mniej dyskinez niż lewodopa i inne leki krótko działające podawane w sposób pulsacyjny . Jednakże po podaniu długo działającego agonisty zwierzętom już przygotowanym do wystąpienia dyskinez z lewodopą, powstałe dyskinezy są porównywalne do tych obserwowanych w grupie lewodopy . Badania kliniczne, w których losowo przydzielano pacjentów do wstępnego leczenia agonistą dopaminy lub lewodopą, wykazały mniejsze ryzyko wystąpienia dyskinez w grupach leczonych pramipeksolem, ropinirolem , bromokryptyną , pergolidem i kabergoliną ; niemniej jednak, po dodaniu lewodopy, tempo rozwoju dyskinez było podobne w obu grupach.

jedną ze strategii terapeutycznych wypróbowanych w tym sensie jest stosowanie większych dawek agonisty dopaminy w celu zmniejszenia zarówno całkowitej dobowej dawki lewodopy, jak i jej częstości, lub stopniowe zastępowanie agonisty dopaminy lewodopą . Niestety, strategie te są niezadowalające i zazwyczaj zmniejszają dyskinezy kosztem mniejszej kontroli objawów parkinsonizmu. Dowody na to, że wczesne narażenie na lewodopę niekorzystnie wpływa na przebieg choroby i prowadzi do upośledzenia dyskinez i wahań ruchowych, stanowiły uzasadnienie dla początkowego leczenia agonistą dopaminy.

5. Inny profil i skuteczność agonistów dopaminy w zmniejszaniu dyskinez

w celu stworzenia ważnej alternatywy dla lewodopy i w celu wyeliminowania powiązanych z nią powikłań, w ciągu ostatnich lat opracowano i badano wiele różnych leków działających na receptory dopaminergiczne. Mają różny metabolizm, okres półtrwania w osoczu, powinowactwo do podtypów receptorów, wydalanie i drogi podawania(Tabela 1). Ponadto leki te mają różne skuteczność w zmniejszaniu częstości dyskinez, łagodzeniu objawów motorycznych i zmniejszaniu dobowej dawki lewodopy (Tabela 2, rycina 1).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

początkowo agoniści dopaminy byli stosowani jako leczenie uzupełniające w celu poprawy powikłań wywołanych lewodopą, ale po wykazaniu ich wpływu na opóźnianie konieczności stosowania lewodopy, często byli przepisywani przed wprowadzeniem lewodopy. U pacjentów otrzymujących agonistów dopaminy zamiast lewodopy w początkowej monoterapii stwierdzono mniejsze ryzyko wystąpienia dyskinez (Tabela 3).

5.1. Monoterapia agonistami dopaminy i ryzyko dyskinez

badanie CALM-PD (porównanie agonisty pramipeksolu z lewodopą w odniesieniu do powikłań motorycznych choroby Parkinsona) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem oceniającym ryzyko wystąpienia dyskinez u pacjentów z wczesną PD początkowo leczonych pramipeksolem lub lewodopą. Po 24 miesiącach pacjenci leczeni pramipeksolem otrzymywali pramipeksol w skojarzeniu z lewodopą w porównaniu z lewodopą w monoterapii. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych pramipeksolem osiągnięto punkt końcowy, w którym wystąpił czas do pierwszego wystąpienia zaniku, dyskinez lub wahań motorycznych typu on-off (27,8% w porównaniu z 50,7%). Ponadto u pacjentów w grupie otrzymującej pramipeksol wykazano znacznie mniejszą częstość występowania dyskinez (9, 9% w porównaniu z 30, 7%). Jednak po średnio 6-letnim okresie obserwacji,>90% pacjentów otrzymywało lewodopę niezależnie od ich początkowego przydziału do leczenia. W porównaniu z pacjentami przyjmującymi pramipeksol, u pacjentów początkowo leczonych lewodopą stwierdzono znamiennie więcej dyskinez (20.4% w porównaniu z 36, 8%), ale nie stwierdzono różnic między grupami w częstości występowania upośledzających czynności serca lub bolesnych dyskinez . Co ciekawe, U 5 osób przyjmujących pramipeksol wystąpiły dyskinezy przed zastosowaniem uzupełniającej lewodopy, a u 4 z nich wcześniej nie stosowano lewodopy . Nie obserwowano istotnej różnicy w aktywności Lang-Fahna w skali dziennych dyskinez (1, 3 w porównaniu do 1, 1 w przypadku pramipeksolu).

w 5-letnim randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z wczesną PD, ryzyko wystąpienia dyskinez po początkowej monoterapii ropinirolem było mniejsze niż w przypadku lewodopabenserazydu (współczynnik ryzyka (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Jednak wielu z tych pacjentów ostatecznie wymagało dodatkowego podawania lewodopy w celu opanowania objawów choroby . Gdy pacjenci otrzymujący ropinirol w monoterapii wymagali dodania lewodopy, ryzyko wystąpienia dyskinez zwiększyło się, a następnie nie różniło się znacząco od ryzyka związanego ze stosowaniem samej lewodopy . Stosowanie ropinirolu w monoterapii, z późniejszym dodaniem lewodopy, opóźniło wystąpienie dyskinez nawet o 3 lata, chociaż wiązało się to z większą częstością powikłań neuropsychiatrycznych niż stosowanie lewodopy w monoterapii.

apomorfina, podskórny, nieergoliniowy lek dopaminergiczny, była oceniana w dwóch retrospektywnych badaniach przewlekłej monoterapii, w których nie było dozwolone doustne leczenie przeciw parkinsonizmowi od momentu włączenia pompy rano do wyłączenia wieczorem . Średnie maksymalne zmniejszenie dyskinezy na pacjenta wynosiło 64% (), a średni czas do uzyskania maksymalnej poprawy dyskinezy wynosił 12,1 miesiąca.

lizuryd, inny agonista dopaminy podawany podskórnie w ciągłym wlewie w ciągu dnia przez pompę, został wykorzystany jako strategia minimalizowania dyskinez u 40 pacjentów z zaawansowaną, reagującą na lewodopę PD charakteryzującą się wahaniami ruchowymi i dyskinezami . Po 4 latach u pacjentów leczonych lisurydem poprawiła się wyjściowa punktacja dyskinezy (mierzona za pomocą AIMS) o 49% (), podczas gdy u pacjentów leczonych lewodopą pogorszyła się punktacja o 59% ().

5.2. Długotrwale działający agoniści dopaminy i ryzyko dyskinez

w badaniach na zwierzętach wykazano, że długo działający agoniści dopaminy zapobiegają lub skracają czas pojawienia się pokrywek. W badaniu na małpach z parkinsonizmem indukowanym przez MPTP, jako leczenie uzupełniające do podawanej doustnie lewodopy z benserazydem (100/25 mg) przez 1 miesiąc dodano małe dawki podskórnie kabergoliny, selektywnego agonisty dopaminy D2, o stosunkowo długim okresie półtrwania, wykazujące znamiennie niższe wyniki dyskinezy (suma dla wszystkich segmentów ciała) niż w przypadku podawania samej lewodopy z benserazydem przez 1 miesiąc ().

raport dotyczący działania kabergoliny w porównaniu z lewodopą wykazał zmniejszoną częstość występowania dyskinez . Niemniej jednak, ostatnio, odnotowano zwiększoną częstość występowania dyskinez i splątania u pacjentów leczonych bromokryptyną .

5.3. Różnice między lekami w terapii adiuwantowej

niedawna systematyczna metaanaliza, która dokonuje pośrednich porównań pomiędzy trzema klasami leków, w tym środkami nieondopaminergicznymi jako inhibitorami katecholowo-o-metylo-transferazy (COMTIs) lub inhibitorami monoaminooksydazy typu B (MAOBIs), stosowanymi jako leczenie uzupełniające (adiuwantowe) do leczenia lewodopą u pacjentów z PD z powikłaniami ruchowymi, sugeruje, że agoniści dopaminy mogą zapewnić skuteczniejszą kontrolę objawową .

5.3.1. Zmniejszenie czasu wolnego

nie ma (lub jest niewiele) dowodów na różnicę pomiędzy różnymi agonistami dopaminy dla ogólnego zmniejszenia czasu wolnego .

5.3.2. Dobowe zmniejszenie dawki lewodopy

największe zmniejszenie miało miejsce w przypadku stosowania pergolidu (-183,90 mg / dobę, CI -259,09 do -72,71;), chociaż opierało się to na danych pochodzących TYLKO z jednego badania . Kabergolina zmniejszała wymaganą dawkę lewodopy o 149,60 mg / dobę (CI -208,79 do -90,41; ), ropinirol o 119,81 mg/dobę (CI -150,63 do -89,00; ), pramipeksol o 114,82 mg/dobę (CI -143,01 do -86,64; ), a bromokryptyna o 52.17 mg / dobę (CI -95, 16 do -9, 18;).

Poprawa wyników w skali UPDRS

agonista pramipeksolu wydawał się powodować większą poprawę wyników w skali updrs motor (-6,31 punktów, CI -7,69 do -4,93; ) w porównaniu do ropinirolu (updrs motor: -4,80 punktów, CI -7,32 do -2,28; ) i kabergoliny (UPDRS motor: -1,74 punktów, CI -3,78 do 0,30; ) .

5.3.4. Częstość występowania dyskinez

analiza obejmowała 6476 uczestników, co stanowiło 85% z 7590 randomizowanych uczestników włączonych do metaanalizy. W porównaniu z placebo częstość występowania dyskinez była zwiększona podczas leczenia adiuwantowego. Częstość występowania dyskinez była największa w przypadku pergolidu (lub 4,64, CI 3,09 do 6,97; ), chociaż dane uzyskano z tylko jednego badania , a następnie ropinirolu (lub 3,21, CI 1,98 do 5,21; ), pramipeksolu (lub 2,63, CI 2,01 do 3,42; ), bromokryptyny (lub 2,52, CI 1,42 do 4,48;) i kabergoliny (lub 1,44, Ci 0,96 do 2,16; ) .

chociaż ta metaanaliza pośrednio porównuje kilka serii leków dopaminergicznych jako leczenia adiuwantowego, zaleca się przeprowadzenie dużych randomizowanych badań, które bezpośrednio porównują różne leki podawane w monoterapii z ocenianą przez pacjenta ogólną oceną ekonomiczną jakości życia i zdrowia jako pierwszorzędowe wyniki.

6. Alternatywne metody leczenia w celu zmniejszenia dyskinezy

jak widać wcześniej, podstawową strategią terapeutyczną leczenia pokrywek u pacjentów z PD jest opóźnienie ich wystąpienia poprzez opóźnienie rozpoczęcia leczenia lewodopą podającą środki dopaminergiczne.

Po wystąpieniu dyskinez, należy podjąć inne działania: (1) zastąpienie lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu lewodopą o kontrolowanym uwalnianiu. Preparat o natychmiastowym uwalnianiu jest łatwiejszy do dostosowania, ponieważ początek jego działania jest szybszy, a czas działania (i dyskinezy) krótszy niż w przypadku preparatów o kontrolowanym uwalnianiu. Z tego samego powodu należy przerwać stosowanie leków przedłużających okres półtrwania lewodopy, takich jak entakapon; (2) przerwanie leczenia innymi lekami, które mogą powodować dyskinezy jako agoniści dopaminy lub inne czynniki opóźniające degradację dopaminy w postaci selegiliny i rasagiliny; (3) zwiększenie liczby podawania lewodopy w mniejszych dawkach; (4) dodanie środka przeciwdyskinetycznego w postaci amantadyny, antagonisty receptora NMDA. Dyskinezy dwufazowe, które mogą objawiać się na początku i na końcu cyklu dawkowania, należy leczyć stosując częstsze dawki lewodopy, a leczenie należy zaszyć na pacjenta .

6.1. Amantadyna

Wiązanie receptora NMDA i neurotoksyczne działanie nadmiernego glutaminianu doprowadziły do hipotezy, że antagonista NMDA może mieć działanie przeciwdyscyplinarne i zmniejszać nasilenie pokrywek. Amantadyna była badana jako leczenie uzupełniające u pacjentów leczonych lewodopą, u których wystąpiły powikłania ruchowe, w tym dyskinezy, w celu zmniejszenia tych objawów bez nasilenia objawów parkinsonizmu . Trzy randomizowane, kontrolowane placebo, krzyżowe badania kliniczne z udziałem grupy 53 pacjentów z PD wykazały zmniejszenie (do 60%) ciężkości pokrywek po prowokacji z ostrym podaniem lewodopy, bez wpływu na korzystny wpływ lewodopy na czynność motoryczną.

6.2. Klozapina

jest to nietypowy lek przeciwpsychotyczny, który został oceniony w leczeniu psychozy indukowanej lekami w PD. Może być również skuteczny w zmniejszaniu dyskinez, a kilka badań skupiło się na jego działaniu przeciwskinetycznym .

6.3. Lewodopa do dwunastnicy

zapewnia bezpośrednie dostarczenie lewodopy do dwunastnicy i jelita czczego. Metoda polega na wprowadzeniu rury stałego dostępu do ściany jamy brzusznej przezskórnej endoskopowej gastrostomii. Przeprowadzono kilka badań klinicznych z zastosowaniem tego podejścia, wykazując znaczne skrócenie czasu ” off ” i dyskinezy po 6 miesiącach. Może to być opcja dla pacjentów z wyraźnymi fluktuacjami i dyskinezami, u których stymulacja głębokiego mózgu (DBS) jest przeciwwskazana lub niemożliwa ze względu na zaawansowany wiek, lub może stanowić alternatywę dla DBS.

6.4. Leczenie chirurgiczne

pacjenci z PD, którzy mogą odnieść korzyści z operacji, obejmują tych, którzy mają znaczne dyskinezy nie reagujące na dostosowanie leków, reagują na lewodopę, nie mają otępienia i nie mają zaburzeń neuropsychiatrycznych . DBS jest najczęściej wykonywaną operacją PD w Ameryce Północnej . U pacjentów z zaawansowaną PD wykazano, że DBS globus pallidus interna (GPi) lub jądro subtalamiczne (STN) zmniejszają nasilenie dyskinez nawet o 89% i skracają czas trwania dyskinez o 86% . Zapewnia znaczną poprawę cech motorycznych parkinsonizmu i pozwala na zmniejszenie dyskinez, częściowo poprzez późniejsze zmniejszenie lewodopy .