Choroba mitochondrialna objawy kliniczne :przegląd

choroby mitochondrialne są niejednorodne i wieloaspektowe i mogą występować w każdym wieku. Cechy kliniczne mogą wahać się od ostrego zagrażającego życiu zaburzenia metabolicznego do przerywanych lub epizodycznych kryzysów z częściowym odzyskiem do bardziej stopniowego postępującego spadku lub regresji neurorozwojowej.

zaangażowanie narządów może być izolowane, ale często przekształca się w chorobę wielosystemową. Zrozumienie ogólnej charakterystyki mitochondrialnej choroby dzieci i dorosłych oraz niektórych typowych objawów klinicznych może pozwolić lekarzom rodzinnym lepiej służyć swoim pacjentom.

ogólna charakterystyka choroby dzieci i dorosłych
choroba mitochondrialna u dzieci jest zwykle cięższa niż choroba dorosłych i obejmuje postępujące zaburzenia neurologiczne, kardiologiczne i wątrobowe. W pediatrycznej chorobie mitochondrialnej może występować szerokie spektrum objawów, w tym letarg, hipotonia, niepowodzenie w rozwoju, drgawki, kardiomiopatia, głuchota, ślepota, Zaburzenia ruchu i kwasica mleczanowa.

wskaźnik podejrzeń klinicystów musi pozostać wysoki, gdy objawy te są obecne. Skierowanie do trzeciego ośrodka opieki w celu oceny możliwej choroby mitochondrialnej może pochodzić ze wszystkich poziomów opieki zdrowotnej i obejmować lekarzy rodzinnych, pediatrów lub subspecjalistów z genetyki medycznej, neurologii, kardiologii, endokrynologii lub rozwoju niemowląt i dzieci.

historia choroby w rodzinie może wskazywać na dziedziczoną przez matkę chorobę mitochondrialną, ale objawy choroby mogą się znacznie różnić między członkami rodziny. Diagnoza jest często trudne i kilka algorytmów zostały zaproponowane specjalnie do scharakteryzowania objawów, które mogą być bardziej widoczne u dzieci.

choroba mitochondrialna u dorosłych często prezentuje się w bardziej subtelny sposób. Choroba może objawiać się po raz pierwszy w wieku dorosłym lub może być po raz pierwszy rozpoznana w wieku dorosłym po historii objawów sięgających dzieciństwa. Choroba mitochondrialna o początku DOROSŁYM jest zazwyczaj postępującym zaburzeniem wielosystemowym.

nawet u pacjentów z objawami występującymi głównie w jednym układzie narządów (takimi jak miopatia), często po badaniu fizykalnym i ocenie laboratoryjnej stwierdza się zaangażowanie wielu układów. Chociaż dorośli z chorobą mitochondrialną mogą wykazywać odkrycia, które są charakterystyczne dla typowego zespołu, częściej nie.

choroby mitochondrialnej należy rozważyć, gdy charakterystyczne objawy kliniczne opisane poniżej są obecne i towarzyszy im jeden lub więcej z następujących objawów: (a) zaangażowanie wielu układów narządów i/lub (b) nietypowe nasilenie (tj. wczesny początek z progresją w czasie) i/lub (c) wzór dziedziczenia matki.

objawy kliniczne
choroba mitochondrialna została po raz pierwszy opisana w kontekście pacjentów z rozpoznawalnymi konstelacjami cech klinicznych, które następnie okazały się związane z wadami genetycznymi wpływającymi na czynność mitochondriów. Częściowa lista tych zespołów znajduje się w załączonej tabeli. Należy jednak zauważyć, że większość pacjentów z chorobą mitochondrialną nie ma tych łatwo rozpoznawalnych cech, a zatem lekarze muszą mieć wysoki wskaźnik podejrzeń, gdy rozważają możliwość dysfunkcji mitochondriów u pacjentów z prezentacjami niesyndromicznymi, zwłaszcza tych, które obejmują następujące systemy.

ośrodkowy układ nerwowy/Obwodowy układ nerwowy
charakterystyczne dziecięce objawy choroby mitochondrialnej obejmują opóźnienie rozwoju lub regresję, drgawki i zaburzenia ruchowe. Charakterystyczne objawy dorosłych wystąpienia obejmują udar mózgu lub epizody podobne do udaru mózgu. Neuropatia obwodowa, która może być objawowa lub wykrywana tylko podczas badania fizykalnego lub badań przewodnictwa nerwowego, jest również częstym objawem chorób mitochondrialnych.

układ wzrokowy i słuchowy
głuchota odbiorcza (szczególnie we wczesnym stadium) jest częstym objawem zaburzeń mitochondrialnych związanych z dysfunkcją ślimaka w połączeniu z dysfunkcją nerwu czaszkowego VIII. Ponieważ mięśnie oczne mają największą gęstość mitochondriów na komórkę każdego rodzaju mięśni, a tym samym wykorzystują dużą ilość adenozynotrójfosforanu (ATP), oftalmologiczne objawy choroby mitochondrialnej są powszechne.

typowe objawy oczu z powodu zaangażowania mięśni szkieletowych obejmują postępującą zewnętrzną oftalmoplegię i opadanie powiek, jak pokazano na załączonym rysunku. Retinopatia barwnikowa może wpływać na komórki siatkówki. Komórki warstwy zwoju nerwowego są szczególnie dotknięte niektórymi chorobami mitochondrialnymi, co powoduje bezbolesną sekwencyjną utratę ostrości wzroku, a następnie zanik optyczny.

układ nerwowo-mięśniowy
objawy mięśni szkieletowych należą do najczęstszych objawów choroby mitochondrialnej. Objawy mogą wahać się od stosunkowo niespecyficznej nietolerancji wysiłkowej lub bólów mięśni wywołanych wysiłkiem do zaniku mięśni lub osłabienia w przeważającej dystrybucji proksymalnej. Wszystkie objawy są zaostrzone przez stres zapalny, więc pacjenci mogą zgłaszać wydłużony czas rekonwalescencji po drobnych stresów, takich jak choroba lub znieczulenie ogólne.

układ sercowo-naczyniowy
objawy choroby serca wahają się od bloku przewodzenia serca do predyspozycji do arytmii lub rozwoju zespołu Wolffa-Parkinsona-White ’ a. Cięższe postacie są związane z kardiomiopatią metaboliczną, która może być przerostowa lub rozszerzona.

układ pokarmowy
tkanka mięśni gładkich, autonomiczny układ nerwowy i jelitowy splot nerwowy mogą być dotknięte, co prowadzi do objawów przewodu pokarmowego, a mianowicie tych obejmujących zaburzenia perystaltyki.

typowe objawy to opóźnione opróżnianie żołądka z nudnościami i wymiotami, zaparcia, biegunka i pseudo-niedrożność jelit. Może również wystąpić złe wchłanianie tłuszczu i słaby wzrost z powodu zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki.

układ hormonalny
zaburzenia endokrynologiczne mogą występować w dzieciństwie lub mogą rozwijać się z czasem i występować w wieku dorosłym. Może wystąpić cukrzyca ze złożoną patofizjologią. Mimo że dysfunkcja mitochondriów hamuje wydzielanie insuliny stymulowane glukozą, większość pacjentów z cukrzycą związaną z chorobą mitochondrialną ma fenotyp cukrzycy typu 2.

przykłady przypadków
przypadki z naszych klinik dziecięcych i dorosłych pokazują, jak u niektórych pacjentów z chorobą mitochondrialną występują niespecyficzne objawy, podczas gdy u innych występują objawy rozpoznawalnych zespołów.

podostra encefalopatia martwicza (zespół Leigh)
zespół Leigh jest jednym z najcięższych dziecięcych objawów choroby mitochondrialnej.
pacjentka V-2 w rodzinie a, rodzinie opisanej w innym miejscu w tym temacie (patrz rodowód na rysunku 1 „Primer on mitochondrial disease”), urodziła się w terminie po nieziemskiej ciąży.

pierwsze obawy u pacjentki V-2 pojawiły się w wieku 6 miesięcy, kiedy widziano ją, jak krzyżuje się z oczami, zwłaszcza gdy jest zmęczona. Była hipotoniczna i miała opóźnione etapy rozwoju. Usiadła w wieku 8 miesięcy i nie chodziła aż do 2 lat.

jej mowa była opóźniona i dyzartryczna. Opadanie powiek i porażenie oftalmoplegia obserwowano w wieku 21/2 lat. Napady zaczęły się w wieku 21/2 lat ze sztywnością ramion, następnie skupiskami prawostronnych drgawek twarzy i osłabieniem, potem zaklęciami wpatrywania się, drgawkami oczu i mioklonicznymi szarpnięciami. Podczas gdy wyniki EKG i echokardiogramu były prawidłowe, MRI głowy wykazały postępujące obszary nieprawidłowej hiperintensywności T2 w jądrach ogona i soczewicy oraz lewym płacie czołowym.

spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) wykazała przerywane nieprawidłowe piki mleczanowe w śródmózgowiu. Ostatecznie pacjent potrzebował rurki gastrostomijnej do odżywiania i musiał korzystać z wózka inwalidzkiego z powodu postępującego osłabienia. Jej stan pogarszał się aż do śmierci w wieku 8 lat.

kardiomiopatia i wady przewodzenia
wady związane z sercem mogą prezentować cechy choroby mitochondrialnej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
córeczka urodziła się po niezrównanej historii prenatalnej i porodzie. Jednak wyniki Apgar były niskie i wymagała wentylacji po urodzeniu. Stwierdzono u niej kwasicę metaboliczną ze zwiększonym stężeniem mleczanu wynoszącym 12 mmol/l (w normie < 2,2) i stwierdzono u niej encefalopatię.

obrazowanie mózgu wykazało opóźnioną mielinizację, ale brak nieprawidłowości korowych. Stwierdzono utrzymujące się podwyższenie szczytów mleczanowych w zwojach podstawnych, odnotowane na echokardiogramie Mrs. wykazano wyraźny przerost wszystkich ścian serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

w dziewiątym dniu życia pozostała encefalopatyczna bez spontanicznego wysiłku oddechowego i zmarła po wycofaniu wsparcia respiratora. Biopsja serca wykazała znaczny niedobór kompleksu IV (oksydazy cytochromu c) dziedziczony przez autosomalny recesywny zespół genetyczny.

napady padaczkowe
napady padaczkowe mogą być objawem choroby mitochondrialnej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W przypadku wystąpienia napadów padaczkowych mogą być trudne i związane ze złym rokowaniem.

10-miesięczne dziecko z ogniskowym stanem padaczkowym w związku z infekcją wirusową i prawidłowym rezonansem magnetycznym mózgu. Jego rozwój był wcześniej normalny, ale później wykazywał regresję zarówno w Brutto, jak i w drobnych umiejętnościach motorycznych z hipotonią.

w wieku 11 miesięcy miał kolejny epizod stanu padaczkowego związany ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. W 27 miesiącu życia miał niepowodzenie rozwijać i przedstawione z wzdęcia, wodobrzusze, żółtaczka, niskie albuminy surowicy i podwyższone mleczanu.

rezonans magnetyczny mózgu wykazał opóźnioną mielinizację z prawidłowymi wynikami MRS. Biopsja wątroby wykazała marskość wątroby bez innych ustaleń specyficznych dla wyraźnej przyczyny. Badania molekularne wykazały autosomalne recesywne zaburzenie w genie (POLG) związane z zespołem Alpersa, stanem postępującego pogorszenia neurologicznego, napadami padaczkowymi i chorobami wątroby.

to dziecko nadal pogarszało się wraz ze wzrostem częstości napadów pomimo stosowania leków przeciwdrgawkowych i zmarło w wieku 3 lat.

objawy wizualne
objawy wizualne choroby mitochondrialnej mogą być związane z problemami z nerwem wzrokowym, dysfunkcją siatkówki lub ruchem oka.

34-letnia kobieta została zbadana przez okulistę pod kątem łagodnego opadania powiek i stwierdzono przewlekłą postępującą zewnętrzną oftalmoplegię (CPEO). Zgłosiła 20-letnią historię podwójnego widzenia związanego ze zmęczeniem. Skierowano ją do neurologa, który zauważył łagodne osłabienie mięśni naramiennych, bicepsowych i zginaczy szyi. Biopsja mięśni wykazała delecję mitochondrialnego DNA, potwierdzając diagnozę mitochondrialnego CPEO.

udar mózgu i epizody podobne do udaru
udar mózgu i epizody podobne do udaru mózgu (martwica niedokrwienna tkanki mózgowej występująca przy braku okluzji naczyniowej) są unikalną cechą choroby mitochondrialnej.

stabilny pacjent z długotrwałym odbiorczym ubytkiem słuchu i dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 2 wykazywał wyraźne obustronne udary wpływające na zwoje podstawne. Był wzór dziedziczenia matki dla głuchoty i cukrzycy.

konsultant genetyk uznał związek dziedziczonej przez matkę cukrzycy, głuchoty i epizodów przypominających udar mózgu za charakterystyczny dla zespołu melasa. Testy diagnostyczne potwierdziły wrażenie kliniczne. Ten pan miał kilka typowych cech udaru związanego z chorobą mitochondrialną:

• stosunkowo młody wiek (w połowie lat 40.).
• Pozaneurologiczne cechy choroby mitochondrialnej (cukrzyca, odbiorczy ubytek słuchu).
* nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny udaru (np. brak źródła zatorów serca lub miażdżycy tętnic mózgowych).
• obecność udaru w obszarze mózgu, który nie jest zgodny z regionami dystrybucji naczyniowej (obustronny zawał zwojów podstawnych).

ból mięśni wysiłkowych
ból mięśni wysiłkowych jest częstym objawem choroby mitochondrialnej, szczególnie u dorosłych.
40-letni mężczyzna w wieku 14 lat. Doświadczył zmęczenia nawet drobnymi czynnościami, takimi jak wchodzenie po schodach, trzymanie schowka i napełnianie dzbanka z kawą wodą.

wywiad kliniczny ujawnił cukrzycę typu 2 i postępującą dysfagię. Biopsja mięśni wykonana w czasie przełyku Hellera z powodu dysfagii (spowodowanej przez nadciśnieniowy zwieracz dolnego przełyku) ujawniła subsarcolemmal nagromadzenie mitochondriów i włókien mięśniowych ujemnych z oksydazą cytochromową, potwierdzając diagnozę miopatii mitochondrialnej.
wnioski
choroby mitochondrialne mogą występować w każdym wieku i z objawami w dowolnym układzie narządów, w tym ośrodkowym układzie nerwowym, wzrokowym i nerwowo-mięśniowym. Objawy neurologiczne obejmują encefalopatię, regresję poznawczą, drgawki i neuropatię obwodową.

zaangażowanie mięśni szkieletowych i sercowych jest częste, podczas gdy objawy układu hormonalnego często obejmują cukrzycę.

wielosystemowe zaangażowanie jest wskazówką do rozpoznania możliwej choroby mitochondrialnej u pacjentów z niespecyficznymi objawami. Skierowanie do trzeciego ośrodka opiekuńczego powinno być brane pod uwagę, gdy lekarz rodzinny, pediatra lub specjalista podejrzewa chorobę dziedziczną matki.

konkurencyjne interesy
Brak ogłoszeń.

Ten artykuł został zweryfikowany.
Dr Mattman jest konsultantem w Klinice Chorób Metabolicznych dorosłych ze szczególnym zainteresowaniem opieką nad pacjentami z chorobami mitochondrialnymi. Jest także adiunktem Klinicznym w Zakładzie patologii i Medycyny Laboratoryjnej UBC. Dr Sirrs jest dyrektorem medycznym Kliniki Chorób Metabolicznych dorosłych w Vancouver General Hospital. Jest również adiunktem Klinicznym w Zakładzie Endokrynologii w UBC. Dr Mezei jest konsultantem neurologiem w Klinice Chorób Metabolicznych dorosłych i oddziale chorób nerwowo-mięśniowych w Vancouver General Hospital oraz adiunktem Klinicznym w oddziale neurologii na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej. Dr Salvarinova-Zivkovic jest klinicystą w oddziale chorób biochemicznych w Szpitalu Dziecięcym BC i jest adiunktem Klinicznym w Klinice Pediatrii w UBC. Dr Alfadhel jest klinicznym kolegą szkolącym się w biochemicznej służbie chorób klinicznych w Szpitalu Dziecięcym BC. Dr Lillquist jest pediatrą w oddziale chorób biochemicznych w Szpitalu Dziecięcym BC i adiunktem Klinicznym w Klinice Pediatrii w UBC.