co to jest dysfunkcja mitochondrialna?
każdy student biologii w gimnazjum ma te same kłamstwa.
cóż, być może bardziej sprawiedliwie jest powiedzieć to samo: „niewiarygodne uproszczenie prawdy”.
w biologii 101 powiedziano mi, że jądro jest „mózgiem komórki”, błona jest „ścianą komórki”, a mitochondria są „elektrownią komórki”.
elektrownia ogniwa…
*
porozmawiajmy o wielu funkcjach mitochondriów w organizmie, dysfunkcji mitochondriów i o tym, jak testy biologiczne in vitro pomagają zapewnić bezpieczeństwo leków.
co robią mitochondria w organizmie?
mitochondria wytwarzają ponad 90% energii organizmu w postaci adenozynotrójfosforanu (ATP). ATP uwalnia energię, gdy jest rozkładany. Ta energia jest niezbędna do podtrzymania życia i wspierania zdrowego funkcjonowania narządów. Głównymi odbiorcami energii w organizmie są mózg, mięśnie, wątroba, nerki, przewód pokarmowy, serce i płuca. Równie ważna jak ta rola jest, mitochondria są również kluczowymi uczestnikami wielu innych procesów w organizmie (Patrz diagram poniżej).
do wytworzenia mitochondriów potrzeba około 3000 genów (przy okazji tylko około 3% genów niezbędnych do wytworzenia mitochondriów jest przydzielanych do produkcji ATP). Ponad 95% tych genów bierze udział w procesach opisanych powyżej, w tym w większości głównych szlaków metabolicznych komórek, w produkcji enzymów ograniczających szybkość biosyntezy pirymidynowej (dehydrogenaza dihydroorotanowa) i syntezy hemu (syntetaza kwasu D-amino-lewulinowego) niezbędnych do wytwarzania hemoglobiny i metabolizmu neuroprzekaźników.
jak można sobie wyobrazić z powyższego mnogości funkcji mitochondrialnych, dysfunkcja mitochondriów (patrz poniżej) może prowadzić do istotnych problemów zdrowotnych wpływających na wiele układów organizmu. W najcięższym przypadku może nawet spowodować niewydolność narządów i śmierć.
co to jest dysfunkcja mitochondrialna?
mówiąc po prostu dysfunkcja mitochondriów lub dysfunkcja mitochondriów to niewydolność mitochondriów do normalnego funkcjonowania. Gdy mitochondria nie spełniają wymagań energetycznych organizmu, pojawiają się objawy tej niewydolności. Należą do nich: drgawki, udary, znaczne opóźnienia rozwojowe, problemy z sercem i nerkami, problemy z mową, wzrokiem, trawieniem, chodzeniem, a także wiele innych objawów. Może to być trudne do zdiagnozowania, ponieważ wiele z tych objawów pokrywają się z innymi chorobami. Tak więc choroba mitochondrialna jest zwykle podejrzewana tylko wtedy, gdy trzy lub więcej układów narządów są dotknięte.
podczas gdy dysfunkcja mitochondriów jest przede wszystkim znana ze swojej roli w chorobie mitochondrialnej, została zidentyfikowana jako znaczący czynnik w wielu warunkach i zaburzeniach, w tym zaburzeniach neurodegeneracyjnych (takich jak ALS, Parkinson i Alzheimer), kardiomiopatiach, zespole metabolicznym, raku i otyłości.
co powoduje dysfunkcję mitochondriów?
na poziomie fizjologicznym dysfunkcja mitochondriów jest spowodowana ekspozycją na pewne czynniki środowiskowe (takie jak niektóre leki farmaceutyczne, chemikalia zawodowe i dym papierosowy) lub anomalie genetyczne (zarówno mitochondrialnego, jak i jądrowego DNA).
czynniki środowiskowe obejmują: niektóre leki farmaceutyczne, zanieczyszczenie powietrza i cząstki stałe, niektóre chemikalia zawodowe i inne mutageny.
na poziomie komórkowym dysfunkcja mitochondriów jest spowodowana:
(1) zmniejszenie potencjału elektrycznego i chemicznego przezbłonowego wewnętrznej błony mitochondrialnej
(2) niewłaściwe funkcjonowanie łańcucha transportu elektronów
lub
(3) upośledzony transport krytycznych metabolitów do mitochondriów
powyższe wpływa na: cykl komórkowy, metabolizm, żywotność komórek, regulację genów i inne kluczowe aspekty wzrostu i przeżycia komórek.
powszechnym błędem jest to, że ponieważ dziedziczymy nasze mitochondrialne DNA z genetycznej choroby mitochondrialnej naszej matki, dziedziczymy tylko po naszej matce. Jednak mutacja genetyczna obejmuje zarówno mitochondrialne, jak i jądrowe mutacje DNA. Choroby mitochondrialne mogą wpływać na każdy układ narządów, pojawiać się w każdym wieku i, w zależności od tego, gdzie w naszym DNA jest zmutowany gen, być dziedziczone z autosomu, chromosomu X lub matki. Do tej pory nie ma lekarstwa i zabiegi mają tylko na celu leczenie objawów.
dysfunkcja mitochondriów i leki
aby wyjaśnić, przez leki rozumie się te przepisane przez lekarza, a nie te nielegalne.
Dlaczego nasze mitochondria w szczególności mogą być wrażliwe na leki to ciekawe pytanie. Czasami określane jako „kanarki w kopalni węgla”, mitochondria wydają się być szczególnie wrażliwe na niektóre leki. Należą do nich środki przeciwdrobnoustrojowe. Rodowód mitochondriów może odgrywać w tym rolę. Mitochondria mają pochodzenie bakteryjne, co oznacza, że po raz pierwszy pojawiły się u bakterii na długo przed istnieniem ludzi. To może wyjaśniać, dlaczego mitochondria są wrażliwe na środki przeciwdrobnoustrojowe: to jest w ich genach (całkiem dosłownie). Na przykład niektóre środki przeciwdrobnoustrojowe działają przez rybosomy blokujące drobnoustroje. Stwierdzono, że toksyczność leku może być w wielu przypadkach spowodowana uszkodzeniem mitochondriów naszej komórki, co skutkuje mnóstwem objawów i zaburzeń.
opracowywanie bezpieczniejszych leków: testy mitochondrialne
zastosowanie specyficznych i wrażliwych testów in vitro we wczesnym rozwoju leku pomaga naukowcom wykryć związki, które negatywnie wpływają na funkcję mitochondriów. Pozwala to naukowcom zidentyfikować toksyczność mitochondrialną indukowaną lekami na wczesnym etapie procesu rozwoju i zapewnia bezpieczeństwo leków, które docierają do etapu badań klinicznych. Takie testy mierzą cytotoksyczność i metabolizm komórkowy, aby pomóc w badaniach przesiewowych leków. Przykładem są biosensory. Genetycznie kodowane biosensory mogą być włączone do różnych linii komórkowych, w tym nieśmiertelnych komórek nowotworowych, guzów, indukowalnych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSCs) i komórek pochodzących od iPSC. TempoMito™ jest przykładem biosensora kodowanego genetycznie. Mierzy wahania wapnia w mitochondriach w celu wykrycia dysfunkcji mitochondriów. Dysfunkcję mitochondriów można również zmierzyć pośrednio poprzez pomiar produkcji ATP komórkowego przy użyciu TempoATP™.