Duża granulowana białaczka limfocytów jako powikłanie Reumatologicznego zapalenia stawów/Reumatología Clínica

wprowadzenie

zespół Felty ’ ego (FS) jest rzadkim ogólnoustrojowym powikłaniem (mniej niż 1%) reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), charakteryzującym się triadą RZS, przewlekłą neutropenią (3

) i splenomegalią o różnej wielkości, która może wahać się od subklinicznej splenomegalii, wykrywalnej tylko przez obrazowanie, do masywnej splenomegalii1. Występuje głównie w długotrwałych przypadkach z ciężką chorobą stawów i objawami pozajądrowymi i ma silny związek z haplotypem HLA-DR4 (prawie 95% przypadków).2 U 30%-40% pacjentów z FS występuje ekspansja dużych limfocytów ziarnistych (LGL).1 LGL stanowią 10%-15% krążących komórek jednojądrzastych i są morfologicznie identyfikowane przez ich duże rozmiary (15–18µm), ich okrągłe lub wcięte jądro i obfite cytoplazmy z granulkami azurofilowymi. Fenotypem tych komórek może być cytotoksyczny limfocyt T (CD8+, CD57+) lub naturalny zabójca (NK) (CD3−, CD8−, CD56+).3 gdy ekspansja LGL jest monoklonalna i wiąże się z naciekiem szpiku kostnego i śledziony przez te komórki, nazywa się to dużą granulowaną białaczką limfocytową (LGL) i jest uważana za przewlekłe zaburzenie limfoproliferacyjne o niskim stopniu nasilenia. Jego prezentacja kliniczna jest podobna do FS, podkreślając zwiększoną podatność na infekcje bakteryjne związane z neutropenią, niedokrwistością i splenomegalią, co również zostało nazwane „pseudo-Felty”.3,4 Prezentacja kliniczna

u 70-letniego emerytowanego pracownika z kamieniołomu granitu w wieku 43 lat zdiagnozowano seropozytywny RZS z udziałem rąk, stóp, kolan i bioder. Następnie rozwinęła się u niego pneumokonioza i guzki reumatoidalne płuc (rys. 1), jest diagnozowana jako zespół Caplana. W czasie progresji był leczony NLPZ, kortykosteroidami, solami złota, cyklosporyną i metotreksatem. Pomimo tego, pacjent rozwinął uszkodzenia strukturalne w rękach, stopach i biodrach, wymagające umieszczenia protezy w obu biodrach odpowiednio w wieku 51 i 54 lat. W ostatnich latach jego choroba pozostała stabilna, leczona metotreksatem 10 mg tygodniowo i małymi dawkami glikokortykosteroidów, bez dowodów na zapalną aktywność stawów. Przedstawił deformacje „gęsiej szyi” we wszystkich palcach i guzki reumatoidalne na łokciach. 12 miesięcy temu nagle rozwinęła się gorączka i ból w prawej pachwinie, a następnie wstrząs septyczny, wykazujący zakażenie prawego biodra przez salmonellę spp. Metotreksat i glikokortykosteroidy zostały zawieszone, a on był leczony przedłużoną antybiotykoterapią i częściową wymianą protezy. Badania laboratoryjne wykazały utrzymującą się neutropenię, pomimo odstawienia leków mielotoksycznych i poprawy posocznicy, osiągając 0neutrofile / mm3. Retrospektywnie, analizując liczbę neutrofilów, miał niski poziom rok wcześniej, między 1800 a 1000 / mm3. Reszta morfologii i biochemii była w normie. ESR wynosił 80mm / h I CRP 111MG / l. utrzymywał wysoki poziom czynnika reumatoidalnego (6930U/ml) i anty-CCP (300U / ml), a także miał hipergammaglobulinemię poliklonalną. Przeciwciała przeciwjądrowe i ekstrahowalne antygeny jądrowe były ujemne, a poziomy dopełniacza mieściły się w wartościach normalnych. Typowanie HLA wykazało, że nosi on haplotyp DRB1*0404 (DR4) i wykryto łagodne powiększenie śledziony (13,7 cm) w brzusznej tomografii komputerowej.

rys. 1.

Pneumokonioza i guzki reumatoidalne płuc.

(0.1 MB).

rozmaz krwi obwodowej wykazał limfocytozę LGL (rys. 2), które w immunofenotypie odpowiadały 42% wszystkich leukocytów, z nieprawidłowym fenotypem cytotoksycznych limfocytów T (CD3+, CD8+, CD5+, CD7+/−, CD4−, CD56− i DR+). Biopsja szpiku wykazała 20% całkowitej celulozy szpiku odpowiadającej tej samej ekspansji klonalnej (potwierdzonej przez przegrupowanie regionu zmiennego TCR gamma). Na podstawie tych wyników rozpoznano LGLL i wznowiono leczenie metotreksatem w dawce 15 mg raz w tygodniu, pomimo 3 miesięcy utrzymującej się neutropenii (3

), wymagającej częstego podawania czynników stymulujących granulopoezę. Następnie był leczony cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem w dużych dawkach. Po 6 miesiącach leczenia neutropenia utrzymuje się.

rys. 2.

limfocytoza spowodowana LGL .

(0.14 MB).

dyskusja

LGLL jest przewlekłą białaczką charakteryzującą się ekspansją monoklonalnego fenotypu LGL aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T lub rzadziej komórek NK.5 średni wiek diagnozy wynosi 60 lat i często wiąże się z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza RZS, ale opisano również wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół Sjögrena, toczeń rumieniowaty i stwardnienie rozsiane1. U pacjentów z RZS, u których występuje LGLL, objawy kliniczne są podobne do objawów FS. Są to zwykle pacjenci z długotrwałym RZS, ciężkim uszkodzeniem stawów i znaczącymi konsekwencjami oraz zwiększoną częstością objawów pozawałowych, takich jak guzki reumatoidalne, powiększenie węzłów chłonnych, owrzodzenia przedtibalne, zapalenie opłucnej, pigmentacja skóry, neuropatia lub zapalenie nadsklerzy.6 pacjent miał również inne rzadkie powikłania RZS, reumatoidalne zapalenie płuc lub zespół Caplana, charakteryzujące się pojawieniem się guzków płucnych z histopatologią podobną do typowych guzków reumatoidalnych u pacjentów z narażeniem zawodowym w wywiadzie na pyły nieorganiczne, takie jak krzemionka, węgiel lub granit.7 według naszej wiedzy, niniejszy przypadek jest pierwszym opisującym wystąpienie zespołu Caplana i LGLL u tego samego pacjenta. W większości przypadków postać LGLL to ciężka neutropenia związana z nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi. Mikroorganizmy najczęściej zaangażowane są Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. i gram-ujemne prątki. Rzadziej może mu towarzyszyć niedokrwistość, gorączka, nocne poty oraz powiększenie wątroby i śledziony. Do jednej trzeciej pacjentów z LLGG nie ma widocznej aktywności klinicznej RZS w momencie rozpoznania, ale utrzymuje się wysoki poziom ESR.6 do 40% pacjentów z FS ma limfocytozę LGL.Fakt ten, wraz z klinicznym podobieństwem i powiązaniem z HLA-DR4, zdecydowanie sugeruje, że FS i LGLL związane z RZS są wyrazami tego samego podmiotu charakteryzującego się proliferacją LGL.8 Inne formy obejmują również łagodniejsze formy, takie jak reaktywna limfocytoza i infekcje bardziej agresywnych form NK5 LGLL. Rozpoznanie LGL opiera się na stwierdzeniu monoklonalnej ekspansji LGL we krwi obwodowej i szpiku kostnym z charakterystycznym immunofenotypem (CD3+, CD4−, CD8 +, CD16+, CD28− i CD57+). Klonalność potwierdza badanie genu reTCR9. Ogólnie rzecz biorąc, LGL ma przewlekłą i powolną progresję, ze średnim czasem przeżycia wynoszącym 10 lat.1 w rzadkich przypadkach, zwłaszcza gdy ekspansja jest spowodowana LGL z fenotypem NK, białaczka ta może zachowywać się bardziej agresywnie.Najczęstszym wskazaniem do leczenia są nawracające infekcje i, rzadziej, niedokrwistość, objawowe powiększenie śledziony lub pojawienie się ciężkich objawów B1.

leczenie pierwszego rzutu w LGLL to same leki immunosupresyjne, w szczególności metotreksat (10 mg/tydzień), cyklosporyna A (1-1, 5 mg/kg mc./2 razy na dobę) lub doustny cyklofosfamid (50-100 mg/dobę). Zabieg ten jest skuteczny u około 50% pacjentów, osiągając korekcję cytopenii, ale nie zwalcza komórek białaczkowych.1 glikokortykosteroidy mogą być stosowane w celu przyspieszenia odpowiedzi, a czynniki stymulujące granulopoezę są przydatne w początkowym leczeniu neutropenii. U pacjentów opornych na leczenie i u pacjentów z bardzo agresywną postacią leczenia schematami chemioterapii podobnymi do CHOP (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna i prednizon) oraz innymi schematami leczenia chłoniaka próbowano, ale nie wykazano jednoznacznie ich skuteczności. Inne sprawdzone metody leczenia to analogi puryn, Alemtuzumab, bortezomib, splenektomia i allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, o zmiennych wynikach.3

wnioski

zarówno FS, jak i LGLL są rzadkimi powikłaniami RZS, które pojawiają się w długotrwałej chorobie, ze znaczącymi uszkodzeniami strukturalnymi i objawami pozawałowymi. U pacjentów z długotrwałym RZS i neutropenią należy wykluczyć występowanie klonalnych proliferacji LGL we krwi obwodowej i (lub) szpiku kostnym, co pozwala na rozpoznanie LGLL. Leczenie pierwszego rzutu polega na stosowaniu leków immunosupresyjnych, takich jak metotreksat w małych dawkach, a glikokortykosteroidy mogą być związane z czynnikami stymulującymi granulopoezę. Inne metody leczenia, takie jak chemioterapia lub splenektomia, wykazały zmienne wyniki w niektórych opornych przypadkach.

ujawnienia etyczne

Ochrona ludzi i zwierząt. Autorzy oświadczają, że w tym badaniu nie przeprowadzono żadnych eksperymentów na ludziach ani zwierzętach.

poufność danych. Autorzy oświadczają, że postępowali zgodnie z protokołami swojego centrum pracy nad publikacją danych pacjentów oraz że wszyscy pacjenci objęci badaniem otrzymali wystarczające informacje i wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w tym badaniu.