Dyslipidemia: Current Therapies and Guidelines for Treatment

choroby sercowo-naczyniowe dotykają ponad jedną trzecią amerykańskich dorosłych i są główną przyczyną śmiertelności w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie.1 tylko 4,5 % osób powyżej 20 roku życia spełnia idealny poziom siedmiu wskaźników zdrowia sercowo-naczyniowego, w tym poziomu cholesterolu.1 spośród możliwych do modyfikacji czynników ryzyka, w tym palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i otyłości, dyslipidemia jest najsilniej związana z zawałem mięśnia sercowego (MI).1,2 liczne badania epidemiologiczne wykazały, że ryzyko sercowo-naczyniowe znacznie wzrasta wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDLC).Uważa się, że 3,4 terapie obniżające poziom cholesterolu są przede wszystkim odpowiedzialne za zmniejszenie liczby zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich kilku dekad, i istnieje wyraźny związek między terapiami obniżającymi poziom cholesterolu a lepszymi ogólnoświatowymi wynikami chorób sercowo-naczyniowych.5-8 zarządzanie dyslipidemią nadal jest podstawą pierwotnej i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych i jest głównym przedmiotem najnowszych i trwających badań.

w tym artykule dokonamy przeglądu dowodów na styl życia i farmakologiczne terapie dyslipidemii oraz podsumujemy i porównamy obecne główne wytyczne społeczne dotyczące terapii obniżających poziom cholesterolu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób układu krążenia, ze szczególnym uwzględnieniem zaleceń dotyczących odpowiedniego doboru pacjentów do terapii obniżających poziom LDL-C w zapobieganiu pierwotnym.

Ta recenzja opiera się na wyszukiwaniu literatury wykonanym w PubMed dla artykułów opublikowanych w latach 1980-2016, przy użyciu kombinacji następujących terminów: cholesterol, hiperlipidemia, dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca tętnic, choroba wieńcowa, leczenie. Recenzowano również referencje w ramach uzyskanych publikacji.

strategie leczenia

modyfikacje stylu życia

wykazano, że modyfikacje stylu życia obniżają poziom cholesterolu w surowicy, z najbardziej zauważalnymi korzyściami płynącymi z diety i utraty wagi. Strategie żywieniowe w celu poprawy cholesterolu obejmują zmniejszenie spożycia cholesterolu do <200 mg na dobę i zmniejszenie całkowitego spożycia tłuszczu do <20% całkowitego spożycia kalorii. Ponadto wykazano, że włączenie błonnika rozpuszczalnego w diecie, estrów fitosteroli, izoflawonów sojowych i orzechów zmniejsza LDL-C, w większości przypadków o 5-10 mg/dL.8 aktywność fizyczna nie zmniejsza LDL-C niezależnie od utraty wagi, ale wykazano, że poprawia zdrowie układu sercowo-naczyniowego poprzez inne mechanizmy i jest podstawą utraty wagi. Ogólnie rzecz biorąc, poprzez utratę wagi, zmniejszenie spożycia cholesterolu i tłuszczu, LDL-C można obniżyć o około 10-15 %.9

statyny

statyny są podstawą leczenia podwyższonego poziomu LDL-C i są najczęściej przepisywanym środkiem farmakologicznym stosowanym w celu obniżenia poziomu LDL-C. Leki statyn hamują reduktazę hydroksymetyloglutarylową Coa, enzym ograniczający szybkość wytwarzania cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia wewnątrzwątrobowego cholesterolu, zwiększenia regulacji wątrobowych receptorów LDL i zwiększonego wychwytu wątrobowego LDL, obniżając tym samym stężenie LDL w surowicy. W wielu badaniach oceniano skuteczność statyn w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób układu krążenia(Tabela 1).10-21 jedna metaanaliza badań statyn w zapobieganiu pierwotnym u pacjentów niskiego ryzyka z wyjściowym poziomem LDL-C wynoszącym 100-160 mg/dL wykazała, że przy zastosowaniu statyn zmniejszenie stężenia LDL-C O 39 mg / dL było związane ze względnym zmniejszeniem ryzyka zawału mięśnia sercowego niezarobkowego, rewaskularyzacji wieńcowej, udaru mózgu lub zgonu wieńcowego, a także względnym zmniejszeniem ryzyka o 10% śmiertelności z każdej przyczyny.Ponadto wykazano, że leczenie statynami o wysokiej intensywności, zdefiniowane jako związane ze zmniejszeniem LDL-C ≥50%, wiąże się z dalszym zmniejszeniem LDL-C i zwiększeniem względnego zmniejszenia ryzyka zawału mięśnia sercowego, rewaskularyzacji wieńcowej, udaru lub śmierci wieńcowej o około 15 %.21

Otwórz w nowej zakładce
Otwórz ppt

pacjenci z cukrzycą są narażeni na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy; w szczególności, cukrzyca w przypadku braku wcześniejszego zawału mięśnia sercowego zwiastuje podobne ryzyko choroby niedokrwiennej serca jak wcześniejszy zawał mięśnia sercowego bez cukrzycy.22-24 ponadto u pacjentów z cukrzycą dochodzi do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia statynami, podobnie jak u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca bez cukrzycy.10,12 z tych powodów cukrzyca jest uważana za równoważną chorobie wieńcowej serca w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego i wytycznych dotyczących leczenia statynami, jak omówiono poniżej.

pomimo dobrze udokumentowanych korzyści ze stosowania statyn, przestrzeganie przez pacjentów terapii jest często kwestionowane przez działania niepożądane. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem statyn jest ból mięśni; jednak częstość występowania bólów mięśniowych przypisywanych statynom jest często zawyżana na podstawie wcześniejszych danych obserwacyjnych, a badania kontrolowane placebo wykazały prawie identyczne częstość występowania bólów mięśniowych w grupach statyn i placebo.25-28 bardziej poważne działania, takie jak rabdomioliza, występują znacznie rzadziej, z częstością około 0,04 %.Odwracalne zapalenie aminotransferaz występuje u około 0.4% pacjentów.Co ważne, istnieje również niewielki i zależny od dawki wzrost ryzyka wystąpienia cukrzycy związanej ze statynami.Ryzyko wynosi około 9% i zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki.

terapie bez statyn

oprócz statyn istnieje kilka innych terapii farmakologicznych, które badano w leczeniu dyslipidemii. Cholestyramina, substancja wiążąca kwasy żółciowe, była pierwszym badanym lekiem, który wykazał zdolność do znacznego zmniejszenia stężenia LDL – C, z około 12% zmniejszeniem stężenia LDL-C i 19% względnym zmniejszeniem ryzyka zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo.Ze względu na niekorzystne skutki zaparć i zaburzeń żołądkowo-jelitowych cholestyramina jest zarezerwowana dla osób z nietolerancją statyn lub niedostateczną odpowiedzią na leczenie plam. Potencjalna korzyść addycyjna w postaci zmniejszenia stężenia LDL-C i zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku jednoczesnego stosowania statyn i cholestyraminy nie została oceniona prospektywnie.

Niacyna (kwas nikotynowy) obniża poziom LDL-C poprzez hamowanie wątrobowego wytwarzania cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C) i podnosi poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) poprzez zmniejszenie klirensu i transferu lipidów do VLDL-C. Przed zastosowaniem statyn, niacynę oceniano w porównaniu z placebo i stwierdzono, że jest ona skuteczna w obniżaniu całkowitego cholesterolu i zmniejszaniu częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem oraz możliwej śmiertelności.Pomimo tego, badania kliniczne oceniające dodanie niacyny do leczenia statynami u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie wykazały dodatkowych korzyści klinicznych, ale zwiększenie liczby zdarzeń niepożądanych.34,35

ezetymib zmniejsza wchłanianie cholesterolu pokarmowego i żółciowego poprzez hamowanie białka Niemann-Pick C1-Like 1 w jelitach i wątrobie, obniżając tym samym poziom cholesterolu całkowitego i LDL-C. Wczesne badania porównujące ezetymib z placebo w przypadku braku statyn wykazały, że ezetymib zmniejsza LDL-C o około 15-20 %.36,37 w niedawnym dużym badaniu klinicznym oceniającym dodanie ezetymibu do statyn u pacjentów z wcześniejszym ostrym zespołem wieńcowym stwierdzono około 24% zmniejszenie stężenia LDL-C i 6,4% zmniejszenie względnego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń wieńcowych lub udaru pozapalnego po 7 latach.

inhibitory PCSK9

konwertaza Proproteinowa subtylizyna / kexin typu 9 (PCSK9) była przedmiotem ostatnich badań nad redukcją LDL-C. PCSK9 działa poprzez degradację receptorów LDL, zmniejszając tym samym wychwyt LDL w wątrobie.Hamowanie PCSK9 prowadzi do zmniejszenia rozpadu receptorów LDL, zwiększenia wychwytu wątrobowego LDL i zmniejszenia stężenia LDL w surowicy.Badania wykazały, że mutacje powodujące utratę funkcji PCSK9 są związane z niższym poziomem LDL-C i zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego.Ponadto wydaje się, że PCSK9 promuje stan zapalny i dysfunkcję śródbłonka, prowadząc do przyspieszonej miażdżycy, co sugeruje, że hamowanie PCSK9 może poprawić wyniki sercowo-naczyniowe dzięki mechanizmom innym niż samo zmniejszenie stężenia LDL-C.

niedawno opublikowano wyniki badań dwóch inhibitorów PCSK9. W kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem alirokumabu u pacjentów wysokiego ryzyka leczonych statynami stwierdzono znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C O 62%, przy zmniejszeniu o 48% liczby poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.42,43 ewolokumab był również badany w porównaniu z placebo i wykazywał podobne wyniki; stwierdzono 61% zmniejszenie stężenia LDL-C i 53% zmniejszenie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.44,45 dalsze Duże, wieloośrodkowe badania kliniczne oceniające zarówno alirokumab, jak i ewoluokumab są w toku.Oba inhibitory PCSK9 były związane z podobną ogólną częstością zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo.US Food and Drug Administration zatwierdziła zarówno inhibitory PCSK9 jako uzupełnienie diety, jak i maksymalnie tolerowaną terapię statynami u osób dorosłych z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową lub rodzinną hipercholesterolemią, które wymagają dodatkowego obniżenia LDL-C.

nowe środki

oprócz inhibitorów PSK9, obecnie badane jest kilka innych nowych terapii zmniejszania LDL. Jedna z terapii farmakologicznych jest ukierunkowana na białko przenoszące cholesterol (cetp), które zwykle działa w celu ułatwienia przenoszenia estrów cholesterolu i trójglicerydów z HDL do lipoprotein. Wykazano, że hamowanie CETP prowadzi do zwiększenia HDL i zmniejszenia stężenia LDL-C i lipoprotein(a).8 wczesne badania inhibitorów CETP nie wykazały żadnych korzyści klinicznych, podczas gdy jedno badanie inhibitora cetp, anacetrapibu, jest obecnie prowadzone.48

główne wytyczne

wytyczne dotyczące postępowania z dyslipidemią zostały opublikowane przez wiele różnych krajowych i międzynarodowych towarzystw medycznych, w tym wspólne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa miażdżycy (Eas), a także przez American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) (Rysunek 1).Europejskie wytyczne dzielą pacjentów na cztery kategorie w oparciu o czynniki ryzyka i wykorzystują systemową ocenę ryzyka wieńcowego (SCORE) po 10 latach w celu ustalenia celów LDL-C Dla rozpoczęcia terapii farmakologicznej. U pacjentów niskiego ryzyka z wynikiem <1 %, zalecany cel LDL-C wynosi <100 mg/dL, ale leczenie farmakologiczne jest zalecane tylko wtedy, gdy LDL-C pozostaje >190 mg/dL pomimo interwencji związanych ze stylem życia. U tych pacjentów należy rozważyć leczenie farmakologiczne, jeśli LDL-C wynosi >100 mg/dL, pomimo zmiany trybu życia. Pacjenci wysokiego ryzyka to pacjenci z wynikiem 5-10% lub pacjenci z pewnymi istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak rodzinna hipercholesterolemia lub ciężkie nadciśnienie. U tych pacjentów wytyczne zalecają dodanie leczenia farmakologicznego do modyfikacji stylu życia u wszystkich pacjentów z LDL-C >100 mg/dL i rozważenie leczenia farmakologicznego u pacjentów z LDL-C <100 mg/dL. Pacjenci bardzo wysokiego ryzyka są definiowani jako pacjenci z udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową, cukrzycą typu 2, cukrzycą typu 1 z uszkodzeniem narządu końcowego, umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą chorobą nerek lub z wynikiem >10 %. U tych pacjentów, oprócz modyfikacji stylu życia, zaleca się leczenie farmakologiczne u wszystkich pacjentów z LDL-C >70 mg/dL i należy je rozważyć nawet u pacjentów z LDL-C poniżej tego poziomu.

Otwórz w nowej karcie
Otwórz ppt

wytyczne ACC/ AHA zostały ostatnio zaktualizowane w 2013 r., z kilkoma znaczącymi różnicami w porównaniu z ich wcześniejszą iteracją i wytycznymi ESC / EAS z 2011 r.Wytyczne te koncentrują się na podejściu do leczenia obniżającego poziom cholesterolu o stałej dawce, w którym terapia statynami nie jest już miareczkowana w celu osiągnięcia celów dotyczących LDL. Ta aktualizacja wprowadziła również nowe zbiorcze równanie kohortowe, które obejmuje wiek, płeć, palenie tytoniu, ciśnienie krwi, całkowity cholesterol, czynność nerek oraz obecność lub brak cukrzycy, przerost lewej komory i wcześniejszy zawał lub udar mózgu, w obliczaniu szacowanego ryzyka rozwoju miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) w wieku 10 lat. Wytyczne zalecają stałą dawkę, intensywną terapię statynami, która powoduje >50% zmniejszenie LDL-C dla trzech szerokich grup pacjentów: 1) udokumentowane ASCVD w wieku od 21 do 75 lat; 2) LDL-C >190 mg/dL i wiek ≥21 lat; oraz 3) LDL-C > 70-189 mg / dl, wiek 40-75 lat, cukrzyca, 10-letnie ryzyko ASCVD ≥7,5 %. Leczenie statynami o umiarkowanej intensywności z redukcją LDL-C o 30-50% jest zalecane dla następujących grup pacjentów: 1) udokumentowany ASCVD i wiek >75 lat; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, wiek 40-75 lat, cukrzyca i 10-letnie ryzyko ASCVD <7, 5 %; oraz 3) LDL-C 70-189 mg/dL, wiek 40-75 lat, i 10-letnie ryzyko ASCVD ≥7, 5 %. Podobnie jak wytyczne ESC / EAS, ACC/AHA zaleca strategie modyfikacji stylu życia dla wszystkich pacjentów i selektywne stosowanie terapii farmakologicznych bez statyn jako uzupełnienie terapii statynowej.

zaktualizowane wytyczne ACC / AHA z 2013 r.zawierały dwie główne zmiany w stosunku do poprzednich iteracji. Pierwszym z nich jest rezygnacja z wcześniej zalecanej strategii miareczkowania statyny w celu osiągnięcia celów LDL-C. Terapia dyslipidemią, oparta na profilach ryzyka pacjentów, ze stałymi, wysokimi lub umiarkowanymi statynami jest bardziej zgodna z większością badań klinicznych, w których sprawdzano skuteczność terapii statyną przy użyciu stałych dawek. Jedną z potencjalnych głównych zalet tej strategii jest unikanie niedoboru statyny i niedostatecznego leczenia LDL-C, co może być bardziej prawdopodobne, gdy klinicyści są zachęcani do zmniejszenia dawki statyny, jeśli i kiedy cel LDL-C zostanie osiągnięty.51 wytyczne ACC / AHA zalecają jednak również rzadsze rutynowe monitorowanie LDL-C, co może powodować większe trudności w określeniu sukcesu w przestrzeganiu i pozostawia większy stopień niepewności co do tego, czy i kiedy dodać terapie bezstatynowe w celu poprawy redukcji LDL-C.52 drugą istotną zmianą jest wprowadzenie nowego wspólnego równania kohortowego do szacowania 10-letniego ryzyka ASCVD. Ten Estymator ryzyka zapewnia niższy próg rozpoczynania leczenia w profilaktyce pierwotnej w porównaniu z wcześniejszymi wytycznymi. 7.5% 10-letni próg leczenia, który zawiera zalecenie dotyczące stałej dawki statyny o umiarkowanej intensywności u pacjentów w wieku 40-75 lat z LDL-C wynoszącym 70-189 mg/dL, odpowiada Europejskiemu wskaźnikowi 2,5%, przy którym można rozważyć terapię lekową w LDL-C >100 mg/dL, ale nie jest ściśle zalecany.53

ta zmiana paradygmatu w podejściu do profilaktyki pierwotnej i zaleceniu leczenia znacznie większej liczby pacjentów zyskała znaczny rozgłos i krytykę. Niektóre ostatnie badania sugerują, że strategia ta jest opłacalną metodą poprawy zdrowia ludności.53-56 w jednym z badań oceniano Europejskie prospektywne badanie populacji raka (EPIC)-Norfolk w celu oceny wpływu wytycznych ACC/AHA na zdrowie populacji.53 autorzy stwierdzili, że nowe wytyczne ACC/AHA spowodowałyby do 65% więcej osób leczonych statynami w profilaktyce pierwotnej i nieznacznie przeszacowałyby częstość występowania ASCVD w ciągu 10 lat (Rysunek 2). Autorzy nie stwierdzili istotnej korzyści płynącej z połączenia równania kohortowego ACC / AHA w stosunku do wyniku w populacji Epiknorfolk.

Ogólnie Rzecz Biorąc, wytyczne ACC/AHA zalecają leczenie zwiększonej liczby osób w profilaktyce pierwotnej i zalecają leczenie wszystkich pacjentów z wyższymi dawkami statyny, podczas gdy wytyczne ESC / EAS przyjmują mniej konserwatywne podejście do profilaktyki pierwotnej i zalecają ogólnie niższe dawki statyny, stopniowo zwiększane do poziomu LDL-C. Kalkulator ryzyka ACC / AHA nie został prospektywnie oceniony i wydaje się zawyżać ryzyko sercowo-naczyniowe, szczególnie w niektórych populacjach etnicznych.

nasze podejście do wyboru pacjentów

biorąc pod uwagę główne różnice między wytycznymi AHA/ACC i ESC/EAS, klinicyści stoją dziś przed wyzwaniami dotyczącymi wyboru odpowiednich osób do leczenia statynami w pierwotnej profilaktyce chorób układu krążenia. Przyjęcie wytycznych AHA/ACC spowoduje znaczny wzrost liczby leczonych osób i znacznie obniży średni poziom LDL-C. Jednak długoterminowy koszt takiego podejścia nie jest obecnie znany. Biorąc pod uwagę ciężar chorób układu sercowo-naczyniowego i ogromny sukces w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich kilku dekad dzięki terapiom obniżającym LDL, opowiadamy się za rozważeniem oceny pacjentów opartej na ryzyku, w tym fundamentalnej podstawy wytycznych AHA/ACC z 2013 r.oraz zindywidualizowanej dyskusji na temat terapii opartej na pacjentach. Postrzegamy te wytyczne jako ramy dla rozważenia terapii, identyfikacji pacjentów, u których wcześniejsze rozpoczęcie terapii statynami może być korzystne, i identyfikacji tych, którzy mogą korzystać z wyższych dawek statyn, takich jak cukrzycy wysokiego ryzyka. U pacjentów bez znanej cukrzycy lub ASCVD, którzy mają graniczną 10-letnią ocenę ryzyka, która uzasadniałaby leczenie, opowiadamy się jednak za szeroko zakrojoną dyskusją na temat ryzyka i korzyści w celu podjęcia wspólnej decyzji o długoterminowym leczeniu, biorąc pod uwagę preferencje i wartości pacjentów w celu zapewnienia zgodności i potencjalnych korzyści z terapii obniżającej stężenie lipidów.

Otwórz w nowej karcie
Otwórz ppt

wnioski

choroby układu krążenia nadal są najczęstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie, a leczenie dyslipidemii jest najskuteczniejszym modyfikowalnym celem poprawy wyników sercowo-naczyniowych. Statyny są podstawą terapii obniżającej LDLC, podczas gdy inhibitory PCSK-9 są obecnie dostępne jako dodatek do maksymalnie tolerowanej terapii statyn w leczeniu osób dorosłych z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią lub kliniczną miażdżycą układu sercowo-naczyniowego, które wymagają dodatkowego obniżenia LDL-C. najnowsza aktualizacja wytycznych ACC/AHA zaleca leczenie większej liczby pacjentów w profilaktyce pierwotnej i dążenie do osiągnięcia procentowego zmniejszenia LDL zamiast specyficznego poziomu LDL. Dokładność nowego kalkulatora ryzyka ACC / AHA oraz długoterminowe koszty takiego podejścia nie są obecnie znane. Idąc dalej, pomocne będzie prospektywne potwierdzenie dokładności połączonego równania kohorty w przewidywaniu ryzyka sercowo-naczyniowego i przetestowanie wyników w różnych populacjach etnicznych i geograficznych. Na razie te nowe wytyczne służą jako ramy, w których można oceniać pacjentów, podczas gdy indywidualne decyzje dotyczące leczenia powinny zawsze obejmować zindywidualizowane podejście skoncentrowane na pacjencie, z uwzględnieniem indywidualnego ryzyka, korzyści i wartości przy wyborze najbardziej odpowiedniej strategii leczenia.