Dziwny przypadek Premarin

do 1986 roku Premarin nie był taki wielki. Wyeth Ayerst (obecnie oddział American Home Products z siedzibą w Filadelfii), Wyeth Ayerst (obecnie oddział American Home Products z siedzibą w Filadelfii), wprowadził złożoną mieszaninę, o której wiadomo, że zawiera ponad 50 estrogenów, do leczenia uderzeń gorąca i innych objawów menopauzy. Był to udany produkt dla producenta, ale jego najlepsze dni były jeszcze przed nami.

w 1986 roku FDA ogłosiła, że Premarin i inne krótko działające estrogeny są skuteczne w zwalczaniu utraty kości związanej z osteoporozą. Nagle, lek, który kobiety przejmowały na krótką metę, był leczeniem z wyboru w przypadku długotrwałego, przewlekłego problemu.

“nie było dużego rynku dla nikogo, aby cokolwiek zrobić, dopóki Premarin nie otrzymał wskazania do osteoporozy”, mówi Kenneth Phelps, wiceprezes ds. operacji klinicznych w Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed miał generyczną wersję Premarin, znaną po prostu jako sprzężone estrogeny USP, którą miał nadzieję wykorzystać w tej nowo odkrytej niszy. „Rynek pękł, a Premarin przejął dzień. dosłownie każda kobieta po menopauzie powinna przyjmować Premarin do końca życia ” – mówi Phelps.

nowe wskazanie zapowiadało oszałamiający rynek, ale także wywołało debatę naukową. Nagle FDA stanęła w obliczu produktu do parzenia czarownic, który okazał się bezpieczny i skuteczny do krótkotrwałego stosowania, ale był słabo poznany. Wstępne badania wykazały, że tabletki Premarin postępowały zgodnie ze schematem biodostępności o powolnym uwalnianiu, podczas gdy istniejące leki generyczne miały natychmiastowe uwalnianie. ” Powiedzieli: „UPS, nie możemy tego mieć, ponieważ może być wiele”, mówi Phelps.

“potwierdziliśmy, że leki generyczne są wymienne z Premariną, ale kiedy spojrzeliśmy na to z punktu widzenia nauki, tak nie było”, mówi Janet Woodcock, dyrektor Centrum Oceny i badań Leków FDA (CDER).

Agencja natychmiast przystąpiła do określenia biodostępności preparatu Premarin i jego właściwości farmaceutycznych. Wyniki doprowadziły do długiej walki między członkami branży generycznej, Wyeth Ayerst, a FDA. Grupy rzecznictwa kobiet również włączyły się do ustawy, ponieważ wynik bitwy określiłby przyszłe alternatywy dla leku, którego sprzedaż Amerykankom przekroczyła 1,5 miliarda dolarów w 1999 roku.

inny standard
kiedy Premarin został wprowadzony w 1942 roku, prawo federalne wymagało od Wyeth Ayersta udowodnienia tylko jego bezpieczeństwa, a nie skuteczności. Ale w odpowiedzi na poprawki z 1962 r.do ustawy o żywności, lekach i kosmetykach, FDA zbadała istniejące produkty. W 1972 roku agencja opublikowała Federalne zawiadomienie o rejestrze informujące, że Premarin i inne produkty estrogenowe były skuteczne w leczeniu objawów menopauzy. Agencja zdecydowała również, że dwa estrogeny-siarczan estronu i siarczan equiliny-były przede wszystkim odpowiedzialne za działanie Premariny i położyła podwaliny pod skrócone zgłoszenia nowych leków (ANDA) wersji generycznych.

ale w latach 80. Natychmiastowym odkryciem była rozbieżność w biodostępności między premariną a jej generycznymi wersjami, ale złożoność mieszaniny—Premarina może zawierać 50 lub więcej estrogenów o pewnym poziomie aktywności biologicznej—wkrótce rzuciła wątpliwości, czy generyczne wersje leku były prawdziwymi odpowiednikami farmaceutycznymi.

FDA przeprowadziła szczegółowe analizy stężenia estrogenów we krwi i moczu u kobiet przyjmujących Premarin i ostatecznie doszła do wniosku, że syntetyczne leki generyczne dostępne na rynku nie mogą być już uważane za leki generyczne.

w 1991 roku FDA zrzuciła bombę i wycofała zatwierdzenie wszystkich ANDAs dla generycznych estrogenów, pozostawiając Premarin po raz kolejny sam na rynku. To pozostawiło firmy takie jak Barr Laboratories i Duramed, które produkowały leki generyczne, na zimno. W 1992 roku Farmakopea amerykańska wydała monografię, w której stwierdza się, że trzy dodatkowe estrogeny muszą być zawarte w dowolnej wersji generycznej.

zwabienie udziału w ogromnym rynku Premarin skłoniło Durameda i Barra do ponownej próby, a obie firmy przedstawiły nowe Ias odpowiednio w 1994 i 1995 roku. „uzyskanie produktu, który byłby biorównoważny w stosunku do preparatu Premarin, byłoby trudnym osiągnięciem. Było to kosztowne i ryzykowne, a Barr i Duramed byli jedynymi bojownikami, którzy byli zainteresowani, aby dać mu szansę”, mówi Phelps Durameda.

dobrą wiadomością było to, że anda wymagała jedynie wykazania biorównoważności i odpowiednich kontroli produkcji oraz braku dodatkowych dowodów na skuteczność.

złą wiadomością było to, że przed nami kolejne blokady dróg. Do 1995 r. laboratoria Barr opracowały syntetyk, który zawierał siarczan estronu i siarczan equiliny i przedstawił anda w lipcu tego roku. Ale w listopadzie 1994 r. Wyeth Ayerst-który prowadził własne badania nad składnikami Premariny-złożył petycję obywatelską do FDA, twierdząc, że znalazł inny krytyczny Składnik Premariny: siarczan dehydroestronu delta-8,9 (DHES). Firma pracowała nad projektem jeszcze zanim FDA poprosiła go o scharakteryzowanie składników Premarin na początku lat 90., mówi Mike Dey, prezes ESI Lederle (St. Davids, PA), oddział Wyeth Ayerst, którego spółką dominującą jest American Home Products.

“obawialiśmy się, że agencja zastosuje inny standard dla sprzężonych estrogenów niż wymagany dla innych leków generycznych, ze względu na złożoność produktu . . . że będą patrzeć na rozwiązanie tego problemu poprzez obniżenie standardów, w przeciwieństwie do pracy nad trudnymi kwestiami naukowymi, aby upewnić się, że normy są spójne we wszystkich produktach”, mówi Dey. Osteoporoza jest szczególnym problemem, ponieważ jest to tak zwana choroba cicha, która nie ujawnia się aż do wystąpienia osłabienia kości. „Ponieważ jest cichy, kobiety nie są świadome, czy terapia nie działa, dopóki ich kości nie zostaną złamane. Gdyby Agencja miała złagodzić swoje standardy, kobiety nie mogłyby mieć pewności, że uzyskują skuteczność potrzebną do ochrony przed osteoporozą”, mówi Ley.

firma zebrała dowody przedkliniczne i przeprowadziła dwa badania kliniczne, które wykazały, że DHES ma unikalny profil kliniczny. FDA wzięła pod uwagę nowe informacje i w lipcu 1995 r.Komitet Doradczy Agencji ds. leków na płodność i zdrowie matki oświadczył, że nikt nie wykazał, czy siarczan estronu i siarczan equiliny są wystarczające do uwzględnienia aktywności Premariny. Następnie Agencja przyjęła nietypowe stanowisko, decydując się na obciążenie producentów leków generycznych, aby udowodnić, że ich produkty są farmaceutycznie równoważne Premarinie.

w 1997 roku “FDA ponownie zmieniła swoją pozycję i powiedziała, że wystarczy tylko produkt naturalny”, mówi Bruce L. Downey, prezes i dyrektor generalny Barr Laboratories.

stanowisko to zostało przedstawione w notatce z maja 1997 roku. Mimo to, FDA nie podeszła do tej decyzji lekko. Debata filozoficzna szalała w organizacji, według Rogera L. Williamsa, który był dyrektorem Biura leków generycznych na początku lat 90., a później zastępcą dyrektora CDER od 1994 do tego roku, kiedy został mianowany dyrektorem generalnym i wiceprezesem wykonawczym farmakopei USA.

“ . . obciążenie dla leków generycznych w celu wykazania równoważności farmaceutycznej spada”, mówi Williams. „Twierdzę, że pionier zawsze ma ciężar dowodu, że cokolwiek tam jest, jest tym, co tworzy Bezpieczeństwo i skuteczność. Częścią problemu było to, że Premarin został zatwierdzony w czasie, gdy (rząd) wymagał tylko dowodu bezpieczeństwa, a nie skuteczności. Kiedy w 1971 r.FDA podniosła status skuteczności preparatu Premarin, Agencja stwierdziła, że dwa główne składniki stworzyły skuteczność.”

Williams nie mógł przekonać swoich kolegów. „Więc pod pewnymi względami ciężar spoczywa na producencie generyków, jeśli chcą pominąć pewne rzeczy (z generyku), ale nie zmniejszymy tego do absurdu i nie będziemy wymagać śladowych zanieczyszczeń”, mówi Woodcock. „Ale . . . istnieje problem czystej potencji, ponieważ możesz mieć małe ilości estrogenów 10 lub 20 i musisz je dodać, aby mieć taką samą moc estrogenową jak Twój innowacyjny produkt.”

wysokie zamówienie dla producentów generyków? Woodcock przyznaje, że tak. „Powiedzieliśmy w notatce, że uważamy, że bardziej prawdopodobne jest, że naturalny produkt estrogenowy może być farmaceutycznie równoważny Premarinie—trudno sobie wyobrazić syntetyczny”, mówi.

to wypowiedź skutecznie kończyła ogólne zamieszanie, przynajmniej na razie. W marcu tego roku FDA opublikowała projekt wytycznych do analizy chemicznej Premarin, który może wywołać kolejną rundę leków generycznych (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Mimo to Williams uważa, że perspektywy generyku Premarin są ponure. „Istnieje wiele produktów dostępnych w leczeniu objawów naczynioruchowych menopauzy. . . . Myślę, że ludzie starają się rozwijać naturalne produkty generyczne, ale to będzie trudne.”

Duramed postanowił kontynuować, składając ANDA dla swojego produktu—nazwanego Cenestin—który został ostatecznie zatwierdzony w marcu 1999 do leczenia uderzeń gorąca. Nie ma jednak statusu generyka, co osłabia jego perspektywy. Mimo to, Phelps jest optymistą. Cenestin opiera się na systemie dostarczania o kontrolowanym uwalnianiu, który jego zdaniem jest lepszy od właściwości biodostępności Premarin i może zmniejszyć skutki uboczne, takie jak bolesność piersi. „Być może przy korzystniejszym profilu poziomu Cenestin we krwi kobiety mogą znaleźć lepszą tolerancję naszego leku”, mówi, zauważając, że kobiety często przerywają przyjmowanie leku Premarin z powodu działań niepożądanych, takich jak tkliwość piersi, krwawienie lub obawy o rozwój raka piersi.

nic dziwnego, że Downey jest irytowany wynikiem. „Nie mogę sobie wyobrazić innego przypadku, w którym standardy zostały zmienione w ten sposób, a stało się to dwa razy. Myślę, że American Home Products poświęciło niezwykłą uwagę na arenie politycznej i uzbroiło się w niezwykle utalentowany talent prawny i lobbingowy. To był triumf polityki nad nauką ” – mówi. Niemniej jednak Barr kontynuuje badania nad syntetykami w nadziei, że FDA zmieni swoją pozycję, a także na alternatywne źródła naturalne, które mogą mieć lepsze szanse na uznanie ich za generyczne.

Duramed ’ s Phelps jest bardziej sangwiniczny. „Jako akcjonariusz czujesz, że FDA wyciągnęła dywan spod nas. Czy to sprawiedliwe? Jest poczucie, że zainwestowałeś w oparciu o najlepsze rady rządu, a potem przegrałeś z powodu procesu. Ale jako naukowiec, uczysz się czegoś każdego dnia . . . ustalenie standardów jest niemożliwe. Najlepsze zrozumienie trwa, dopóki nie nauczysz się czegoś nowego. Z naukowego punktu widzenia Wyeth Ayerst to wykorzystał ” – mówi.

Woodcock jest sympatyczny, ale stanowczy. „Wiem, że jest trochę goryczy, ponieważ społeczność od dawna odeszła od istniejącej monografii . Tymczasem nauka znacznie się zmieniła, a nasza wiedza o estrogenach i receptorach wzrosła. . . . To nie było sprawiedliwe w stosunku do ludzi, którzy opracowali nowy produkt na podstawie monografii ” – przyznaje.

wnioski wyciągnięte
jak w przypadku wszystkich aspektów odkrywania leków, nauka idzie dalej. I chociaż kontrowersje wokół Premarin były bolesne zarówno dla przemysłu, jak i dla FDA, mogą one jeszcze przynieść owoce.

estrogeny mają zastosowania daleko poza łagodzeniem objawów menopauzy i osteoporozy-badania sugerują działanie ochronne przed chorobami układu krążenia, chorobą Alzheimera i innymi schorzeniami. Bardziej skomplikowane zrozumienie estrogenów może pomóc w walce z reagującymi na estrogeny formami raka piersi.

w 1995 r. naukowcy odkryli drugi receptor estrogenu u szczurów, ER-b.jego fizjologiczna rola nie została określona, zgodnie z Dey, ale na ogół rezyduje w innych tkankach niż ER-a.

“niektórzy badacze uważają, że mogą modulować działanie jednego nad drugim, podczas gdy inni uważają, że są to odrębne receptory, które działają niezależnie . . . jeśli uda nam się ustalić selektywność dla receptora beta, możemy porównać, jakie geny są włączone w porównaniu do receptora alfa. Wiele składników Premarin ma różne powinowactwa wiązania do dwóch receptorów”, mówi Dey.

to sugeruje, że całe ręczne wykręcanie się nad premariną mogło nie być całkowicie na próżno. Wysiłki mające na celu dokuczanie związkom i zrozumienie aktywności biologicznej niezliczonych składników naparu czarownic mogą przynieść duże korzyści, ponieważ znaczenie dwóch receptorów w chorobie staje się coraz bardziej jasne. „Jeśli znajdziemy cząsteczkę lub cząsteczki, które są selektywne dla Alfa lub beta i mogą zwiększyć skuteczność i zminimalizować skutki uboczne, byłby to bardzo ekscytujący wynik tego wszystkiego”, mówi Dey.

inne terapie lekowe osteoporozy
mimo że uświęconym leczeniem, które pomaga zapobiegać i łagodzić osteoporozę po menopauzie, jest terapia zastępcza estrogenów, pytania dotyczące wpływu hormonów na inne układy organizmu doprowadziły do rozwoju innych leków. Wśród nich są selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM), z których jeden, raloksyfen, został niedawno zatwierdzony przez FDA w zapobieganiu osteoporozie. W 1995 r.alendronian, związek bisfosfonianowy, stał się pierwszym niehormonalnym lekiem na receptę stosowanym w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie. Pomagając hamować rozpad kości, lek prowadzi do skumulowanego wzrostu gęstości kości. W ostatnich badaniach klinicznych ryzedronian, inny związek bisfosfonianowy, zmniejszył nawet o 58% ryzyko złamania kości udowej u kobiet o niskiej gęstości mineralnej kości. Jako ich główny efekt uboczny związki bisfosfonianowe mogą powodować zaburzenia trawienia.