ezetymib 10 mg tabletki

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów. Kod ATC: C10A X09

mechanizm działania

ezetymib należy do nowej klasy związków obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib jest aktywny doustnie i ma mechanizm działania, który różni się od innych klas związków redukujących cholesterol (np. statyny , sekwestranty kwasów żółciowych, pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Cząsteczkowym celem ezetymibu jest transporter steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), który jest odpowiedzialny za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

ezetymib lokalizuje się na granicy szczotki jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia dostarczania cholesterolu jelitowego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie i razem te odrębne mechanizmy zapewniają komplementarną redukcję cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.

działanie farmakodynamiczne

przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Ezetymib hamował wchłanianie-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych różnią się bezpośrednio z poziomem całkowitego-C i LDL-C oraz odwrotnie z poziomem HDL-C.

podawanie ezetymibu ze statyną jest skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i epizodami ACS w wywiadzie.

skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

w kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) i trigylceridów (TG) oraz zwiększał stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) u pacjentów z hipercholesterolemią.

pierwotna hipercholesterolemia

w 8-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 769 pacjentów z hipercholesterolemią otrzymujących już monoterapię statyną, a nie objętych celem LDL-C National Cholesterol Education Program (NCEP) (2 , 6 do 4, 1 mmol / l, w zależności od wartości wyjściowych) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo w uzupełnieniu do trwającej terapii statyną.

wśród pacjentów leczonych statynami, którzy nie osiągnęli wartości docelowej stężenia LDL-C na początku badania (~82%), istotnie więcej pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ezetymib osiągnęło wartość docelową stężenia LDL-C w punkcie końcowym badania w porównaniu do pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo, odpowiednio 72% i 19%. Odpowiednie zmniejszenie stężenia LDL-C było znacząco różne (odpowiednio 25% i 4% dla ezetymibu w porównaniu z placebo). Ponadto ezetymib, dodany do trwającej terapii statynowej, znacząco zmniejszał całkowity-C, Apo B, TG i zwiększał HDL-C w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do leczenia statynami zmniejszały medianę białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w stosunku do wartości wyjściowych.

w dwóch, trwających 12 tygodni, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ezetymib w dawce 10 mg znacząco obniżał całkowity-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) i TG (8%) oraz zwiększał HDL-C (3%) w porównaniu z placebo. Ponadto ezetymib nie wpływał na stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D i E w osoczu, nie wpływał na czas protrombinowy i, podobnie jak inne leki obniżające stężenie lipidów, nie upośledzał produkcji hormonów steroidowych kory nadnerczy.

w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią losowo przydzielono do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 357) lub symwastatyną w dawce 80 mg (n = 363) przez 2 lata. Głównym celem badania było zbadanie wpływu skojarzonego leczenia ezetymibem i symwastatyną na grubość tętnicy szyjnej (IMT) w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wpływ tego markera zastępczego na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nadal nie został wykazany.

pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana średniej wartości IMT wszystkich sześciu segmentów szyjnych, nie różniła się znacząco (p=0,29) pomiędzy dwiema leczonymi grupami, mierzonymi za pomocą ultradźwięków w trybie B. Po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg lub symwastatyny w dawce 80 mg w monoterapii, pogrubienie śródmiąższowe zwiększyło się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm w ciągu 2 lat trwania badania (wyjściowe średnie IMT szyjki odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg zmniejszał stężenie LDL-C, całkowitego stężenia C, Apo B i TG znacznie więcej niż symwastatyna w dawce 80 mg. Procentowy wzrost HDL-C był podobny w obu leczonych grupach. Działania niepożądane zgłaszane dla ezetymibu w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa.

dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nie rodzinną (HeFH) z wyjściowym poziomem LDL-C pomiędzy 3,74 a 9,92 mmol/l losowo przydzielono do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12. tygodniu ezetymib znacząco zmniejszał całkowite stężenie C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs.-1%), Apo-B (-22% vs. 1%) i nie-HDL-C (-26% VS. 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki w obu badanych grupach były podobne dla TG i HDL-C (odpowiednio -6% vs. +8% i +2% vs. +1%).

w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu, 142 chłopców (Tanner stadium II i powyżej) i 106 dziewcząt po menarchialnych w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (HeFH) z wyjściowym poziomem LDL-C między 4,1 A 10.4 mmol/l randomizowano do ezetymibu w dawce 10 mg podawanego jednocześnie z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub do symwastatyny (10, 20 lub 40 mg) podawanej w monoterapii przez 6 tygodni, do ezetymibu w dawce 40 mg symwastatyny lub do symwastatyny w dawce 40 mg podawanej w monoterapii przez następne 27 tygodni, a następnie do ezetymibu w dawce otwartej w skojarzeniu z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez 20 tygodni.

w 6.tygodniu ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną (wszystkie dawki) znacząco zmniejszał całkowity-C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i nie-HDL-C (47% vs 33 %) w porównaniu z samą symwastatyną (wszystkie dawki). Wyniki w obu badanych grupach były podobne dla TG i HDL-C (odpowiednio -17% vs -12% i +7% vs +6%). W 33.tygodniu wyniki były zgodne z wynikami w 6. tygodniu i istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib i symwastatynę w dawce 40 mg (62 %) osiągnęło idealny cel NCEP Aap (< 2,8 mmol/l ) dla LDL-C w porównaniu z pacjentami otrzymującymi symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W 53. tygodniu, pod koniec otwartego rozszerzenia badania, Wpływ na parametry lipidowe utrzymał się.

nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat <. Nie badano długotrwałej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

: Międzynarodowe badanie skuteczności produktu leczniczego Vytorin (IMPROVE-IT) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem z aktywną kontrolą obejmującym 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (ACS; ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej). U pacjentów z ACS stężenie LDL-C wynosiło ≤125 mg/dL (≤3, 2 mmol/l), jeśli nie przyjmowali leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, lub ≤100 mg/dL (≤2, 6 mmol/l), jeśli otrzymywali leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Wszyscy pacjenci byli randomizowani w 1:1 stosunek do otrzymywania ezetymibu/symwastatyny w dawce 10/40 mg (n=9067) lub symwastatyny w dawce 40 mg (n = 9077), a następnie przez medianę 6,0 roku.

średni wiek pacjentów wynosił 63, 6 lat; 76% stanowili mężczyźni, 84% rasy kaukaskiej, a 27% – cukrzyca. Średnia wartość LDL-C w czasie zdarzenia kwalifikującego do badania wynosiła 80 mg/dL (2,1 mmol/l) dla pacjentów leczonych obniżeniem stężenia lipidów (n=6390) i 101 mg/dL (2,6 mmol / l) dla pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni obniżeniem stężenia lipidów (n=11594). Przed hospitalizacją kwalifikującego się zdarzenia ACS, 34% pacjentów było leczonych statynami. Po roku średnia wartość LDL-C u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiła 53,2 mg/dL (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz 69,9 mg/dL (1,8 mmol/l) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii. Wartości stężenia lipidów były na ogół uzyskiwane u pacjentów, którzy pozostali na leczeniu w badaniu.

pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony, składający się z zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń wieńcowych (MCE; zdefiniowany jako nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa, która wymagała hospitalizacji, lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej występująca co najmniej 30 dni po randomizowanym przydziale leczenia) i udar nie zakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem po dodaniu do symwastatyny zapewniało przyrostową korzyść w zmniejszaniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, MCE i udaru niezakończonego zgonem, w porównaniu z samym symwastatyną (względne zmniejszenie ryzyka o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni Współczynnik Kaplana-Meiera 32.72%) w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę. (Patrz rysunek 1 i Tabela 1.) Oczekuje się, że ta przyrostowa korzyść będzie podobna w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn, które okazały się skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Całkowita śmiertelność nie uległa zmianie w tej grupie wysokiego ryzyka(patrz Tabela 1).

stwierdzono ogólną korzyść dla wszystkich udarów; jednakże w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę zaobserwowano niewielki, nieistotny wzrost udaru krwotocznego w porównaniu z samą symwastatyną (patrz Tabela 1). W długoterminowych badaniach wyników nie oceniano ryzyka udaru krwotocznego w przypadku ezetymibu podawanego jednocześnie ze statynami o większej sile działania. Skuteczność leczenia ezetymibem i symwastatyną była na ogół zgodna z ogólnymi wynikami w wielu podgrupach, w tym z płcią, wiekiem, rasą, wywiadem medycznym dotyczącym cukrzycy, wyjściowym poziomem lipidów, wcześniejszym leczeniem statynami, wcześniejszym udarem i nadciśnieniem.

Rysunek 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH)

do badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanego, trwającego 12 tygodni zakwalifikowano 50 pacjentów z klinicznym i (lub) genotypowym rozpoznaniem HoFH, którzy otrzymywali atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg) jednocześnie z aferezą LDL lub bez niej. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg) powodowało istotne zmniejszenie stężenia LDL-C O 15% w porównaniu ze zwiększeniem dawki symwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 do 80 mg.

homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia)

w 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 37 pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią losowo przydzielono do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg (N=30) lub placebo (N=7). Niektórzy pacjenci otrzymywali inne leki (np. statyny, żywice). Ezetymib znacząco obniżył stężenie dwóch głównych steroli roślinnych, sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i 24% w stosunku do wartości wyjściowych. Wpływ zmniejszenia stężenia sitosterolu na zachorowalność i śmiertelność w tej populacji nie jest znany.

zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (CKD)

badanie dotyczące ochrony serca i nerek (SHARP) było wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia była dializowana przed rozpoczęciem leczenia. Łącznie 4650 pacjentów przydzielono do leczenia skojarzonego ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg, a 4620 do leczenia placebo, a mediana leczenia wynosiła 4,9 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, a 63% stanowili mężczyźni, 72% rasy kaukaskiej, 23% cukrzycy, a w przypadku pacjentów niedializowanych średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. Nie było kryteriów wejścia lipidów. Średnie stężenie LDL-C na początku badania wynosiło 108 mg / dL. Po roku, w tym u pacjentów, którzy nie przyjmowali już badanych leków, stężenie LDL – C zmniejszyło się o 26% w porównaniu z placebo po zastosowaniu samej symwastatyny w dawce 20 mg i o 38% Po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg.

podstawowe porównanie SHARP określone protokołem było analizą intencji leczenia „dużych zdarzeń naczyniowych” (MVE; zdefiniowana jako niedojrzały zawał mięśnia sercowego lub zgon sercowy, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) tylko u pacjentów początkowo randomizowanych do grupy otrzymującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (n=4193) lub placebo (N=4191). Analizy wtórne obejmowały ten sam kompozyt analizowany dla pełnej kohorty randomizowanej (na początku badania lub w 1. roku) do ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną (n=4650) lub placebo (N=4620), jak również składniki tego kompozycji.

analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną znacząco zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów z zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu do 639 w grupie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną) ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 16 % (p=0, 001).

jednak ten projekt badania nie pozwalał na oddzielny wpływ jednoskładnikowego ezetymibu na skuteczność w celu znacznego zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z CKD.

poszczególne składniki MVE u wszystkich randomizowanych pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną znacząco zmniejszał ryzyko udaru mózgu i jakiejkolwiek rewaskularyzacji, przy czym nieistotne różnice liczbowe przemawiały za stosowaniem ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w przypadku zawału mięśnia sercowego niezarobkowego i zgonu sercowego.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE;

bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągane po zastosowaniu ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną było mniejsze u pacjentów z niższym wyjściowym stężeniem LDL-C (< 2, 5 mmol / l) i u pacjentów dializowanych przed rozpoczęciem leczenia niż u pozostałych pacjentów, a odpowiednie zmniejszenie ryzyka w tych dwóch grupach było zmniejszone.

zwężenie aorty

badanie simwastatyny i ezetymibu w leczeniu zwężenia aorty (Seas) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem o medianie czasu trwania 4,4 roku, przeprowadzonym z udziałem 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (AS), udokumentowanym przez pomiar Dopplera szczytowej prędkości przepływu aorty w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. do badania włączono zmniejszenie ryzyka wystąpienia miażdżycowych chorób układu krążenia. Pacjenci byli randomizowani 1:1 w celu otrzymania placebo lub jednoczesnego podawania ezetymibu w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 40 mg na dobę.

pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony z głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MCE), obejmujących śmierć sercowo-naczyniową, operację wymiany zastawki aortalnej (AVR), zastoinową niewydolność serca (CHF) w wyniku progresji AS, zawał mięśnia sercowego bez zgonów, pomostowanie tętnic wieńcowych (CABG), przezskórną interwencję wieńcową (PCI), hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i udar bez krwotoku. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były złożone podgrupy kategorii zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego.

w porównaniu z placebo, ezetymib i symwastatyna w dawce 10/40 mg nie zmniejszały znacząco ryzyka wystąpienia MCE. Pierwszorzędowy wynik leczenia wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę oraz u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę, 0,96; 95% przedział ufności, 0,83 do 1,12; p = 0,59). Wymianę zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę oraz u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,84 do 1,18; p = 0,97). Mniej pacjentów miało niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę (n=148) niż w grupie placebo (N=187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczby pacjentów, którzy przeszczepili pomostowanie tętnic wieńcowych.

rak występował częściej w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę (105 w porównaniu do 70, p = 0,01). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów z każdym incydentem nowotworowym (438 w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniła się. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek nowym nowotworem złośliwym (853 w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę w porównaniu z 863 w grupie otrzymującej symwastatynę) nie różniła się znacząco, w związku z czym wyniki badania SEAS nie mogły zostać potwierdzone przez SHARP lub IMPROVE-IT.