Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Metylofenidat blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy do neuronu presynaptycznego i zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej.

Elektrofizjologia serca

przy zalecanej maksymalnej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg Focalin XR nie wydłuża odstępu QTc w żadnym klinicznie istotnym stopniu.

wchłanianie

Po podaniu doustnym zdrowym dorosłym produkt Focalin XR wytwarza dwumodalny profil stężenia w osoczu w czasie (tj. 2 wyraźne szczyty w odstępie około 4 godzin). Początkowa szybkość wchłaniania produktu Focalin XR jest podobna do szybkości wchłaniania produktu focalin w tabletkach, co pokazuje podobne parametry szybkości pomiędzy 2 preparatami, tj. pierwsze stężenie szczytowe (cmax1) i czas do pierwszego stężenia szczytowego (tmax1), który osiąga się w ciągu 1,5 godziny (typowy zakres od 1 do 4 godzin). Średni czas do minimum interpeak (tminip) jest nieco krótszy, a czas do drugiego szczytu (tmax2) jest nieco dłuższy dla Focalin XR podawanego raz na dobę (około 6,5 godziny; zakres, 4.5 do 7 godzin) w porównaniu z tabletkami Focalin podawanymi w 2 dawkach w odstępie 4 godzin (patrz rycina 1), chociaż obserwowane zakresy są większe dla Focalin XR.

Focalin XR podawany raz na dobę wykazuje niższe drugie stężenie szczytowe (Cmax2), wyższe minimalne stężenia interpeak (Cminip) i mniejsze wahania wartości szczytowych i najmniejszych niż tabletki Focalin podawane w 2 dawkach w odstępie 4 godzin. Jest to spowodowane wcześniejszym początkiem i bardziej przedłużonym wchłanianiem z kulek o opóźnionym uwalnianiu(patrz rycina 1).

stosunek średniej geometrycznej AUC(0-inf) i Cmax po podaniu produktu Focalin XR podawanego raz na dobę wynosi odpowiednio 1, 02 i 0, 86 do tej samej całkowitej dawki produktu focalin w tabletkach podawanych w 2 dawkach w odstępie 4 godzin. Zmienność wartości Cmax, Cmin i AUC jest podobna dla produktu Focalin XR i produktu focalin tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, z około 3-krotnym zakresem dla każdej z nich.

około 90% dawki jest wchłaniane po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem metylofenidatu racemicznego. Jednak ze względu na metabolizm pierwszego przejścia średnia bezwzględna biodostępność deksmetylofenidatu podawanego w różnych postaciach wynosiła 22% do 25%.

Po podaniu pojedynczej dawki produkt Focalin XR wykazał farmakokinetykę proporcjonalną do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg.

w przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, zawartość można posypać sosem jabłkowym i podać .

Dystrybucja

Wiązanie deksmetylofenidatu z białkami osocza nie jest znane; racemiczny metylofenidat wiąże się z białkami osocza o 12% do 15%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji deksmetylofenidatu wynosi 2,65 ± 1,11 l / kg.

wydalanie

stężenie deksmetylofenidatu w osoczu zmniejsza się jednofazowo po doustnym podaniu Focalin XR. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji deksmetylofenidatu wynosił około 3 godzin u zdrowych osób dorosłych. Pacjenci pediatryczni mają zwykle nieco krótszy okres półtrwania z 2 do 3 godzin. Deksmetylofenidat został wyeliminowany ze średnim klirensem 0,40 ± 0.12 l/h/kg po podaniu dożylnym.

metabolizm

u ludzi deksmetylofenidat jest metabolizowany głównie poprzez deestryfikację do kwasu octowego D-α-fenylo-piperydyny (znanego również jako kwas D-ritalinowy). Metabolit ten wykazuje niewielką aktywność farmakologiczną lub jej brak. Nie ma in vivo interkonwersji do L-Treo-enancjomeru.

wydalanie

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie racemicznego metylofenidatu u ludzi, około 90% radioaktywności odzyskano w moczu. Głównym metabolitem racemicznym (D,L-) metylofenidatu w moczu był kwas D,L-ritalinowy, odpowiedzialny za około 80% dawki. Wydalanie z moczem związku macierzystego stanowiło 0, 5% dawki dożylnej.

badania w określonych populacjach

mężczyzn i kobiet

Po podaniu Focalin XR, pierwszy szczyt (cmax1) był średnio o 45% wyższy u kobiet. Minimum interpeak i drugi pik również były nieco wyższe u kobiet, chociaż różnica nie była statystycznie istotna, a wzorce te pozostały nawet po normalizacji masy ciała.

grupy rasowe lub etniczne

doświadczenie ze stosowaniem Focalin XR jest niewystarczające do wykrycia zmian farmakokinetyki na tle etnicznym.

pacjenci pediatryczni

farmakokinetyka deksmetylofenidatu po podaniu Focalin XR nie była badana w pediatrii w wieku poniżej 18 lat. Gdy podobną postać racemicznego metylofenidatu zbadano u 15 pacjentów w wieku od 10 do 12 lat i U 3 pacjentów z ADHD w wieku od 7 do 9 lat, czas do pierwszego szczytu był podobny, chociaż czas do minimalnego między szczytem i czas do drugiego szczytu były opóźnione i bardziej zmienne u pacjentów pediatrycznych w porównaniu do dorosłych. Po podaniu tej samej dawki pacjentom pediatrycznym i dorosłym, stężenia u pacjentów pediatrycznych były około dwukrotnie większe od stężeń obserwowanych u dorosłych. Ta większa ekspozycja jest prawie całkowicie spowodowana mniejszą wielkością ciała, ponieważ nie obserwuje się istotnych różnic związanych z wiekiem w parametrach farmakokinetycznych deksmetylofenidatu (tj. klirensie i objętości dystrybucji) po normalizacji dawki i masy ciała.

pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

brak doświadczenia w stosowaniu Focalin XR u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ klirens nerkowy nie jest ważną drogą eliminacji metylofenidatu, oczekuje się, że zaburzenie czynności nerek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę Focalin XR.

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

brak doświadczenia w stosowaniu Focalin XR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

badania interakcji

metylofenidat nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP) w klinicznie istotnym stopniu. Nie oczekuje się, aby induktory lub inhibitory CYPs miały istotny wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu. Odwrotnie, d-i L-enancjomery metylofenidatu nie hamowały odpowiednio CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A. Klinicznie, jednoczesne stosowanie metylofenidatu nie powodowało zwiększenia stężenia dezypraminy, substratu CYP2D6 w osoczu.