infekcje Enterobacter leczenie i zarządzanie
terapia przeciwdrobnoustrojowa jest wskazana w praktycznie wszystkich infekcjach Enterobacter. Rozważania dotyczące terapii empirycznej obejmują ocenę potencjalnej oporności na antybiotyki, miejsca zakażenia, przewidywanych osiągalnych stężeń antybiotyku w tkankach i przewidywanych działań niepożądanych antybiotyków.
z kilkoma wyjątkami, główne klasy antybiotyków stosowanych do leczenia zakażeń kompleksem e cloacae obejmują beta-laktamy, karbapenemy, fluorochinolony, aminoglikozydy i TMP-SMZ. Ponieważ większość gatunków Enterobacter jest albo bardzo odporna na wiele czynników, albo może rozwinąć oporność podczas terapii przeciwdrobnoustrojowej, wybór odpowiednich środków przeciwdrobnoustrojowych jest skomplikowany. Zwykle wskazane są konsultacje z ekspertami w dziedzinie chorób zakaźnych i Mikrobiologii. W 2006 Paterson opublikował dobry przegląd oporności wśród różnych Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) opublikował dobrą dyskusję na temat wyboru antybiotyków w przypadku infekcji napotkanych na OIOM.
nowsze opcje obejmują tygecyklinę, erawacyklinę, ceftazydym/awibaktam, meropenem-vaborbaktam i plazomicynę.
starsze opcje mogą obejmować dożylne podawanie polimyksyny B lub kolistyny, leków, które są rzadko stosowane, nawet w dużych ośrodkach medycznych, i dla których standardowe kryteria podatności nie są dostępne.
Beta-laktamy
z rzadkimi wyjątkami, złożone gatunki e cloacae są oporne na penicyliny o wąskim spektrum działania, które tradycyjnie wykazują dobrą aktywność przeciwko innym Enterobacteriaceae, takim jak E coli (np. ampicylina, amoksycylina) oraz na cefalosporyny pierwszej i drugiej generacji (np. Cefazolina, cefuroksym). Są one również zwykle oporne na cefamycyny, takie jak cefoksytyna. Początkowa oporność na cefalosporyny trzeciej generacji (np. ceftriakson, cefotaksym, ceftazydym) i penicyliny o rozszerzonym spektrum działania (np. tykarcylina, azlocylina, piperacylina) jest różna, ale może rozwinąć się podczas leczenia. Aktywność cefalosporyn czwartej generacji (np. cefepim) jest dobra, a aktywność karbapenemów (np. imipenem, meropenem, ertapenem, dorypenemem) jest doskonała. Odnotowano jednak oporność, nawet na te środki.
bakterie oznaczone akronimem SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii dla Citrobacter freundii) mają podobne, choć nie identyczne, chromosomalne geny beta-laktamazy, które są indukowalne. W przypadku Enterobacter ekspresja genu AmpC jest tłumiona, ale derepresja może być wywołana przez beta-laktamy. Spośród tych indukowanych bakterii mutanty z konstytutywną hiperprodukcją beta-laktamaz mogą pojawić się w tempie od 105 do 108. Mutanty te są wysoce odporne na większość antybiotyków beta-laktamowych i są uważane za stabilnie derepresowane.
beta-laktamazy AmpC są cefalosporynazami z grupy funkcjonalnej 1 i molekularnej klasy C w klasyfikacji beta-laktamaz Busha-Jacoby-Medeirosa. Nie są hamowane przez inhibitory beta-laktamazy (np. kwas klawulanowy, tazobaktam, sulbaktam). Ampicylina i amoksycylina, cefalosporyny pierwszej i drugiej generacji oraz cefamycyny są silnymi induktorami beta-laktamazy AmpC. Są również szybko inaktywowane przez te beta-laktamazy; tak więc oporność jest łatwo udokumentowana in vitro i może pojawić się szybko in vivo. Jacoby (2009) opublikował dobrą dyskusję na temat pojawiającego się znaczenia beta-laktamaz AmpC.
cefalosporyny trzeciej generacji i penicyliny o rozszerzonym spektrum działania, chociaż labilne wobec beta-laktamaz AmpC, są słabymi induktorami. Oporność wyrażana jest in vitro tylko z bakteriami, które znajdują się w stanie stabilnej derepresji (zmutowani hiperproduktorzy beta-laktamaz). Jednakże lekarz musi zrozumieć, że organizmy uważane za wrażliwe w badaniach in vitro mogą stać się oporne podczas leczenia przez następującą sekwencję zdarzeń: (1) indukcję beta-laktamaz AmpC, (2) mutację wśród indukowanych szczepów, (3) hiperprodukcję beta-laktamaz AmpC przez mutanty (stabilna derepresja) oraz (4) selekcję opornych mutantów (wrażliwe na działanie antybiotyku organizmy typu dzikiego).
z nieznanych powodów penicyliny o rozszerzonym spektrum działania są mniej selektywne niż cefalosporyny trzeciej generacji. Zjawisko oporności w terapii jest mniej powszechne w przypadku karboksylacji, ureido (np. piperacyliny) lub acyloaminopenicylin. Zjawisko to zostało dobrze udokumentowane jako przyczyna niepowodzenia leczenia z zapaleniem płuc i bakteriemią; jednak zjawisko to jest rzadkie w przypadku zum.
cefalosporyna czwartej generacji jest stosunkowo stabilna w działaniu beta-laktamaz AmpC; w konsekwencji zachowuje umiarkowaną aktywność wobec zmutowanych szczepów Enterobacter, hiperprodukujących beta-laktamazy AmpC.
ceftazydym-awibaktam został początkowo zatwierdzony w 2015 r.w leczeniu skomplikowanych infekcji w obrębie jamy brzusznej (cUTI), gdy jest podawany z metronidazolem i skomplikowanymi infekcjami dróg moczowych (cUTI) ze względu na podatne organizmy, w tym e cloacae. Następnie zatwierdzono go na zapalenie płuc nabyte w szpitalu i związane z respiratorem. Został również zatwierdzony w marcu 2019 r.do leczenia dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy za pomocą cIAI (podawanego z metronidazolem) i cUTI. Wykazano, że antybiotyk ten działa zarówno in vitro, jak i In vivo przeciwko wielolekoopornym izolatom e cloacae.
Ceftarolina, cefalosporyna „piątej generacji” wykazująca aktywność przeciwko s aureus i innym gronkowcom, w tym izolatom opornym na metycylinę, wykazuje aktywność i potencjał oporności na Izolaty kompleksu e cloacae podobne do działania cefalosporyn trzeciej generacji. Ceftolozan-tazobaktam wykazywał wiarygodną aktywność tylko wobec izolatów kompleksu e cloacae typu dzikiego, ale nie wobec nadprodukujących szczepów ESBL lub AmpC. Dlatego też żaden z tych antybiotyków nie byłby uważany za przydatny do empirycznego leczenia ciężkich zakażeń Enterobacter.
karbapenemy są silnymi induktorami beta-laktamaz AmpC, ale pozostają bardzo stabilne na działanie tych beta-laktamaz. W konsekwencji, beta-laktamazom AmpC nie można przypisać oporności na karbapenemy, ani in vitro, ani In vivo. Jednak gatunki Enterobacter mogą rozwijać oporność na karbapenemy za pośrednictwem innych mechanizmów. Metalo-beta-laktamaza New Delhi (NDM-1) wpłynęła na gatunki enterobakterii na całym świecie.
produkcja beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBLs) została udokumentowana w Enterobacter. Zwykle te ESBL są enzymami pochodnymi TEM1 lub SHV1 i były zgłaszane od 1983 r. w Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca i E coli. Bush i wsp. klasyfikują te ESBL w grupie 2be i w klasie molekularnej a w klasyfikacji beta-laktamaz. Umiejscowienie tych enzymów na plazmidach sprzyja ich przenoszeniu między bakteriami tego samego i różnych rodzajów. Wiele innych Gram-ujemnych prątków może również posiadać takie oporne plazmidy.
Esbls wytwarzające bakterie należy uznać za oporne na cefalosporyny wszystkich generacji, wszystkie penicyliny i monobaktamy, takie jak aztreonam, nawet jeśli wrażliwość in vitro mieści się w zakresie wrażliwości zgodnie z wartościami granicznymi CLSI. W przeszłości CLSI ostrzegało lekarzy o braku dobrej korelacji z wrażliwością, gdy jego wartości graniczne są stosowane wobec bakterii wytwarzających ESBL.
CLSI opublikowało wytyczne dotyczące domniemanej identyfikacji i potwierdzenia produkcji ESBL przez Klebsiella i E coli, wytyczne często stosowane wobec innych Enterobacteriaceae. Z powyższego można wywnioskować, że gdy bakteria z rodzaju Enterobacter wytwarza ESBL (s) (więcej niż 1 ESBL może być wytwarzany przez te same bakterie), robi to oprócz beta-laktamaz AmpC, które są zawsze obecne, albo w Stanach indukcyjności, albo w Stanach stabilnej derepresji. W przypadku stabilnych, derepresowanych mutantów, CLSI opublikowało dodatkowe metody laboratoryjne wykrywania ESBL i karbapenemazy.
karbapenemy są najbardziej niezawodnymi lekami beta-laktamowymi do leczenia ciężkich zakażeń Enterobacter, a cefalosporyny czwartej generacji są odległym drugim wyborem. Skojarzenie penicyliny o rozszerzonym spektrum działania z inhibitorem beta-laktamazy pozostaje kontrowersyjną kwestią w terapii organizmów wytwarzających ESBL.
oporność na karbapenemy jest rzadka, ale została zgłoszona i jest uważana za pojawiające się zagrożenie kliniczne stwarzane przez gatunki Enterobacter, a także przez inne Enterobacteriaceae. Beta-laktamazami, które najpierw były zaangażowane w oporność na imipenem, były NMC-a i IMI-1, zarówno karbapenemazy klasy molekularnej a, jak i grupy funkcjonalnej 2F, które są hamowane przez kwas klawulanowy, a następnie zdolne do hydrolizy wszystkich beta-laktamów niezwiązanych z inhibitorem beta-laktamazy.
w sierpniu 2017 r.meropenem / vaborbaktam został zatwierdzony przez FDA w przypadku powikłanych zakażeń dróg moczowych (cUTI) wywołanych przez oporne na karbapenem Enterobacteriaceae (CRE). Nowy inhibitor karbapenemu/beta-laktamazy meropenem / vaborbaktam (Vabomere) w szczególności dotyczy opornych na karbapenem Enterobacteriaceae (CRE) (np. E coli, K pneumoniae) poprzez hamowanie produkcji enzymów blokujących antybiotyki karbapenemowe, jedną z silniejszych klas leków w arsenale antybiotyków. Bakterie wytwarzające enzym karbapenemazę K pneumoniae (KPC) są odpowiedzialne za znaczną większość zakażeń CRE w Stanach Zjednoczonych.
zatwierdzenie oparto na danych pochodzących z wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania TANGO-i (N=550) u dorosłych z cUTI, w tym u osób z odmiedniczkowym zapaleniem nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite wyleczenie lub poprawa oraz mikrobiologiczne wyniki eradykacji (definiowane jako wyjściowy patogen bakteryjny zredukowany do < 104 CFU / mL). Dane wykazały około 98.U 4% pacjentów leczonych meropenem/vaborbaktamem podawanym dożylnie stwierdzono wyleczenie / poprawę objawów oraz ujemny wynik posiewu moczu, w porównaniu z 94,3% pacjentów leczonych piperacyliną/tazobaktamem. Około tygodnia po leczeniu, u około 77% pacjentów leczonych meropenem/vaborbaktamem ustąpiły objawy i wynik hodowli moczu był ujemny, w porównaniu z 73% pacjentów leczonych piperacyliną/tazobaktamem.
hiperprodukcja (stabilna derepresja) beta-laktamaz AmpC związana z pewnym zmniejszeniem przepuszczalności karbapenemów może również powodować oporność na te środki. W warunkach in vitro mała oporność na ertapenem nie była związana z opornością na imipenem lub meropenem, ale duża oporność na ertapenem przewidywała oporność na inne karbapenemy.
metalo-beta-laktamazy powodują oporność w całej klasie karbapenemu, są przenoszone i są związane z epidemiami klinicznymi w szpitalach na całym świecie. W jednym zgłoszonym ognisku 17 przypadków zakażenia (2 z powodu gatunków Enterobacter), badania molekularne wykazały obecność genu należącego do klastra bla(VIM-1). Karbapenemazy typu KPC pojawiły się w Nowym Jorku. Nowa karbapenemaza NDM-1 szybko rozprzestrzeniła się już w wielu krajach.
aminoglikozydy
oporność na aminoglikozydy jest stosunkowo powszechna i różni się znacznie między ośrodkami. Amikacyna i Nowy aminoglikozyd plazomicyny mogą wykazywać lepszą aktywność niż gentamycyna lub tobramycyna, ale zwykle nie są podawane osobom z zaburzeniami czynności nerek ze względu na wysoki potencjał toksyczności.
chinolony i TMP-SMZ
odporność na fluorochinolony staje się coraz bardziej powszechna i może być bardzo wysoka w niektórych częściach świata. Po wykazaniu wrażliwości na fluorochinolony cyprofloksacyna i lewofloksacyna wykazywałyby nieco lepszą aktywność niż moksyfloksacyna.
oporność na TMP-SMZ jest bardziej powszechna i powinna być wybierana tylko wtedy, gdy raport wrażliwości jest dostępny w laboratorium mikrobiologicznym, a inne leki (np. karbapenemy) nie są dostępne do terapii.
kolistyna i polimyksyna B
leki te są stosowane częściej w leczeniu poważnych infekcji spowodowanych przez organizmy wielolekooporne, czasami w monoterapii lub w połączeniu z innymi antybiotykami. Poszerza się doświadczenie kliniczne, w tym dokumentacja wskaźników sukcesu i przypisanej śmiertelności. Heteroresistancję na kolistynę wykazano w kilku izolatach enterobakterii pobranych od pacjentów z intensywnej terapii i najlepiej ją zidentyfikować stosując mikrodylucję bulionu, rozcieńczenie agaru lub metody e-testu. Polimyksyna B nie była tak aktywna wobec gatunków Enterobacter, jak wobec innych Enterobacteriaceae, ale wykazała wartość MIC50 mniejszą lub równą 1, przy czym 83% izolatów Enterobacter uznano za wrażliwe. W jednym z ostatnich badań in vitro wykazano obecność kolistyny MIC90 wynoszącej 2 µg / mL lub mniej w ponad 90% izolatów enterobakterii z Kanady. Badanie 89 izolatów karbapenem-niesusceptywnymi Enterobacteriaceae z Chin wykazało, że polimyksyna B była znacznie bardziej aktywna niż tygecyklina.
Tygecyklina i erawacyklina
chociaż nie są wskazane specjalnie w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez Enterobacter lub zakażeń krwiobiegu, tygecyklina wykazywała doskonałą aktywność in vitro przeciwko tym Gram-ujemnym prątkom. W jednym badaniu laboratoryjnym opornych na wiele leków prątków gram-ujemnych, tygecyklina utrzymywała niski MIC przeciwko wszystkim organizmom.
Erawacyklina jest nowym antybiotykiem fluorocyklinowym w klasie tetracyklin. Jest podobny do tygecykliny, ale o rozszerzonej aktywności. Został zatwierdzony przez FDA w 2018 r.do leczenia zakażeń w obrębie jamy brzusznej spowodowanych przez podatne organizmy, w tym e cloacae. Dane kliniczne nie są jeszcze obszerne, ale rosną. Ani tygecyklina, ani erawacyklina nie mają zatwierdzenia FDA do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.