informacje o artykule

mechanizm działania leków przeciwdrgawkowych: przegląd

pełny tekst HTML

mechanizm działania leków przeciwdrgawkowych: przegląd

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur i Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (C. G.), Indie

RUNGTA College of Pharmaceutical Sciences and Research 2, kohka-kirud, Bhilai (C. G.),Indie

streszczenie:Padaczka jest zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się nadmiernym wyładowaniem elektrycznym w mózgu, co powoduje drgawki. Strategia terapeutyczna w przeciwdziałaniu padaczce polega na zmniejszeniu pobudliwości neuronalnej za pomocą różnych mechanistycznych szlaków. Większość leków stosowanych obecnie w leczeniu padaczki jest ukierunkowana na blokowanie bramkowanych napięciem kanałów sodowych i wapniowych lub na wzmacnianie neuroprzekaźnictwa za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), z niewielkim naciskiem na bramkowane napięciowo kanały jonowe potasu, pomimo że kanały te odgrywają główną rolę w kontroli wszystkich aspektów pobudliwości neuronalnej. Donoszono, że upośledzenie czynnościowe potencjalnego kanału, zarówno w wyniku mutacji, jak i hamowania, prowadzi do padaczki.

słowa kluczowe: epilepsja, GABA,

leki przeciwpadaczkowe,

napady padaczkowe

wprowadzenie:Padaczka jest częstym przewlekłym zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się nawracającymi napadami niesprowokowanymi. Napady te są przemijającymi przedmiotowymi i (lub) objawami nieprawidłowej, nadmiernej lub synchronicznej aktywności neuronów w mózgu. Około 50 milionów ludzi na całym świecie ma padaczkę w jednym czasie 1. Padaczka jest zwykle kontrolowana, ale nie wyleczona, za pomocą leków, chociaż w trudnych przypadkach można rozważyć operację. Jednak ponad 30% osób z padaczką nie ma kontroli napadów nawet przy najlepszych dostępnych lekach. Nie wszystkie zespoły padaczkowe trwają całe życie niektóre formy ograniczają się do poszczególnych etapów dzieciństwa. Epilepsja nie powinna być rozumiana jako pojedyncze zaburzenie, lecz raczej jako grupa zespołów o znacznie rozbieżnych objawach, ale wszystkie obejmujące epizodyczną nieprawidłową aktywność elektryczną w mózgu 2, 3, 4.

rodzaje napadów padaczkowych: liczne typy napadów padaczkowych są najczęściej definiowane i grupowane według schematu zaproponowanego przez Międzynarodową Ligę przeciwko padaczce (ILAE) w 1981 roku. Rozróżnienie między rodzajami napadów jest ważne, ponieważ różne rodzaje napadów mogą mieć różne przyczyny, rokowanie i leczenie 5.

międzynarodowa klasyfikacja typów napadów (1981): klasyfikacja ta opiera się na obserwacji (klinicznej i EEG), a nie na podstawowej patofizjologii lub anatomii.

1. napady częściowe (starsze określenie: napady ogniskowe)
2. napady częściowe proste: Świadomość nie jest zaburzona-

• z objawami ruchowymi
• z objawami czuciowymi
• z objawami autonomicznymi lub objawami podmiotowymi
• z objawami psychicznymi

1. złożone napady częściowe: świadomość jest zaburzona (starsze terminy: napady częściowe ewoluujące do napadów wtórnie uogólnionych

• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• złożone napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych
• proste napady częściowe ewoluujące do napadów uogólnionych

1. napady uogólnione:
2. napady nieobecności (starsze określenie: petit mal)
3. napady miokloniczne
4. napady kloniczne
5. napady toniczno-kloniczne
6. napady toniczno-kloniczne (starsze określenie: grand mal)
7. napady atoniczne
8. niesklasyfikowane napady padaczkowe: pod względem pochodzenia w mózgu, napady mogą być opisane jako częściowe (ogniskowe) lub uogólnione. Napady częściowe dotyczą tylko zlokalizowanej części mózgu, podczas gdy napady uogólnione dotyczą całej obu półkul. Termin wtórne uogólnienie może być używany do opisania częściowego napadu, który później rozprzestrzenia się na całą korę mózgową i staje się uogólniony. Podczas gdy większość napadów można starannie podzielić na częściowe i uogólnione, istnieje kilka, które nie pasują. Na przykład: napad może być uogólniony tylko w obrębie jednej półkuli. Alternatywnie może istnieć wiele punktów ogniskowych (napadów wieloogniskowych), które są rozmieszczone w symetryczny lub asymetryczny wzór.

• typowe napady nieobecności

• nietypowe napady nieobecności

• napady częściowe: napady częściowe można podzielić na napady proste i złożone. Odnosi się to do wpływu takiego napadu na świadomość; napady proste nie powodują przerw w świadomości (chociaż mogą powodować zaburzenia czucia lub inne odczucia), podczas gdy napady złożone przerywają świadomość w różnym stopniu. Nie musi to oznaczać, że osoba doświadczająca tego rodzaju napadu padnie nieprzytomny (jak omdlenie).

na przykład złożony napad częściowy może obejmować nieświadome powtarzanie prostych czynności, gestów lub wypowiedzi słownych lub po prostu puste spojrzenie i pozorną nieświadomość wystąpienia napadu, po którym nie ma pamięci o napadie. Inni pacjenci mogą zgłaszać uczucie widzenia tunelowego lub dysocjacji, co oznacza zmniejszenie świadomości bez pełnej utraty przytomności. Jeszcze inni pacjenci mogą wykonywać skomplikowane czynności, takie jak podróże lub zakupy, podczas gdy w środku złożonego napadu częściowego.

skutki napadów częściowych mogą być bardzo zależne od obszaru mózgu, w którym są aktywne. Na przykład, częściowy napad w obszarach zaangażowanych w percepcję może powodować szczególne doświadczenie zmysłowe (na przykład percepcja zapachu, muzyki lub błysków światła), podczas gdy, gdy wyśrodkowany w korze ruchowej, częściowy napad może powodować ruch w poszczególnych grupach mięśni. Ten rodzaj napadu może również powodować szczególne myśli lub wewnętrzne obrazy wizualne, a nawet doświadczenia, które mogą być odrębne, ale niełatwe do opisania. Napady skupione na płatach skroniowych są znane do produkcji mistycznych lub ekstatycznych doświadczeń u niektórych osób. Mogą one prowadzić do błędnej diagnozy psychozy, a nawet schizofrenii, jeśli inne objawy napadu padaczkowego zostaną pominięte i nie zostaną wykonane inne badania. Niestety dla osób z padaczką, leki przeciwpsychotyczne przepisane bez leków przeciwdrgawkowych w tym przypadku może faktycznie obniżyć próg drgawkowy dalej i pogorszyć objawy.

gdy skutki częściowego napadu pojawiają się jako „znak ostrzegawczy” przed większym napadem, są one znane jako aura: często zdarza się, że częściowy napad rozprzestrzenia się na inne części mózgu i ostatecznie się uogólnia, powodując drgawki toniczno-kloniczne. Subiektywne doświadczenie aury, podobnie jak inne napady częściowe, będzie miało tendencję do odzwierciedlania funkcji dotkniętej części mózgu.

• uogólnione napady:
• głównie uogólnione napady można podzielić na kilka kategorii, w zależności od ich skutków behawioralnych:
• napady nieobecności obejmują przerwanie świadomości, w którym osoba doświadczająca napadu wydaje się być wolna i nie reaguje na krótki okres czasu (zwykle do 30 sekund). Może wystąpić lekkie drganie mięśni.
• napady miokloniczne polegają na niezwykle krótkim (<0,1 sekundy) skurczu mięśni i mogą powodować gwałtowne ruchy mięśni lub grup mięśni.
• napady kloniczne są mioklonusami, które są regularnie powtarzane z szybkością zwykle 2-3 na sekundę.
• napady toniczno-kloniczne obejmują początkowy skurcz mięśni (Faza toniczna), który może obejmować gryzienie języka, nietrzymanie moczu i brak oddychania. Po tym następuje rytmiczne skurcze mięśni (Faza kloniczna). Ten rodzaj napadu jest zwykle tym, o czym się mówi, gdy używa się potocznie terminu „napad padaczkowy”.
• napady atoniczne polegają na utracie napięcia mięśniowego, powodując upadek osoby na ziemię. Są one czasami nazywane „atakami kroplowymi”, ale należy je odróżnić od podobnych ataków, które mogą wystąpić w narkolepsji lub katapleksji.
• napady ciągłe: stan padaczkowy odnosi się do ciągłej aktywności napadowej bez powrotu do zdrowia między kolejnymi napadami. Gdy napady są konwulsywne, jest to stan zagrażający życiu i należy natychmiast wezwać pomoc medyczną w nagłych wypadkach, jeśli jest to podejrzewane. Napad toniczno-kloniczny trwający dłużej niż 5 minut (lub dwie minuty dłużej niż zwykłe napady danej osoby) jest zwykle uważany za podstawę do wezwania służb ratunkowych.

Epilepsia partialis continua jest rzadkim rodzajem ogniskowego napadu ruchowego (rąk i twarzy), który powtarza się co kilka sekund lub minut przez dłuższy czas (dni lub lata). Zwykle jest to spowodowane udarami u dorosłych i ogniskowymi procesami zapalnymi kory u dzieci (zapalenie mózgu Rasmussena), prawdopodobnie spowodowanymi przewlekłymi infekcjami wirusowymi lub procesami autoimmunologicznymi 6, 7, 8, 9, 10.

Klasyfikacja 11:

• według klasyfikacji chemicznej:

1. barbiturany: Fenobarbiton, Mefhobarbiton
2. hydantoiny: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepiny, Wigabatryna, Tiagabina.

(iii) leki o wielu mechanizmach działania: walproinian sodu, Gabapentyna, Felbamat, topiramat.

(iv) leki o nieznanym mechanizmie działania: Lewetyracetam.

mechanizm działania: mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych (AED)nie jest jeszcze w pełni poznany, ale pomogą one w kontrolowaniu objawów, tj. tłumieniu napadów. Uważa się, że AED działają na różne cele molekularne, aby selektywnie modyfikować pobudliwość neuronów, tak aby drgawki związane z wypalaniem mogły zostać zablokowane bez zakłócania aktywności niepadaczkowej, która sub służy normalnemu sygnałowi między neurons.At rozpoznano poziomy komórkowe, trzy podstawowe mechanizmy, modulację kanałów jonowych zależnych od napięcia (na+, Ca2+, K+), wzmocnienie neuroprzekaźnictwa hamującego za pośrednictwem GABA i tłumienie transmisji pobudzającej. Aktywność kanałów jonowych jest ważna dla sygnalizacji. Dopływ i wypływ jonów jest kontrolowany przez różną przepuszczalność i bramkowanie kanałów jonowych. Kanały na+i Ca2+ są ważne dla mediacji wzbudzenia, podczas gdy otwarcie kanału K + i CL może sprzyjać hamowaniu 12, 13, 14, 15.

cele działania leków przeciwpadaczkowych: zależne od napięcia kanały jonowe są molekularnymi celami wielu chemicznie różnych leków przeciwdrgawkowych. Te kanały jonowe obejmują kanały sodowe, wapniowe i potasowe.

• kanały jonowe:
  • kanały Na+ : Przepływ kationów przez powierzchniowe i wewnętrzne błony komórkowe jest kontrolowany przez napięciowe kanały jonowe. Neuronalny kanał Na+ ma strukturę wielu podjednostek, która tworzy selektywne, bramkowane napięciem pory na+ przez błonę plazmatyczną. Struktura białka ulega zmianom konformacyjnym w odpowiedzi na zmiany potencjału błony, regulując przewodnictwo przez wewnętrzne pory. Podjednostka Α jest głównym składnikiem strukturalnym kanału neuronalnego Na+. W mózgu ssaków podjednostka α łączy się z dwiema pomocniczymi podjednostkami β1 i β2. Podjednostki β nie są wymagane do podstawowej aktywności kanału Na+. Przy normalnych potencjałach membranowych większość kanałów Na+ istnieje w zamkniętym, spoczynkowym stanie. Po depolaryzacji kanał aktywuje się, ułatwiając strumień jonów. Następnie kanał Na+ wchodzi w stan inaktywacji, z którego nie jest łatwo ponownie aktywowany. Repolaryzacja błony neuronalnej szybko przekształca kanał z powrotem do trwałego stanu, z którego może reagować na kolejne depolaryzacje 16, 17.
• kanały Ca2+: zależne od napięcia kanały jonowe są analogami kanałów Na+. Podjednostka α kanału Ca2+jest homologem podjednostki α1 kanału na+. Tworzy wrażliwy na Ca2 + kanał porów i nadaje zależność napięcia. Zgodnie z potencjałem membrany kanały Ca2+ są podzielone na niski lub wysoki próg. Niskoprogowy kanał Ca2 + typu T wyraża się głównie w neuronach przekaźnikowych talamokortykalnych i wierzy w generowanie rytmicznego wyładowania kolczasto-falowego 3 Hz, które jest charakterystyczne dla uogólnionych napadów nieobecności.Kanały o wysokim progu Ca2+ są subklasyfikowane według ich właściwości farmakologicznych na typy L-, N-, P-, Q-i R kanały te są dystrybuowane w całym układzie nerwowym na dendrytach, ciałach komórkowych i zaciskach nerwowych. W szczególności kanały typu N, P I Q są zaangażowane w kontrolę uwalniania neuroprzekaźników w synapsie. Wiele leków przeciwpadaczkowych działa poprzez blokowanie wrażliwego na napięcie kanału Ca2+, aby przyczynić się do leków przeciwpadaczkowych 18.
• kanały K+ : Kanały K+ są tetrameryczne w naturze dużych kompleksów białkowych, a ich monomery są strukturalnie i genetycznie związane z kanałem na+ i Ca+ przez podjednostki α i α1 odpowiednio. Kanały K+ biorące udział w wzbudzeniu. Są one odpowiedzialne za repolaryzację błony plazmatycznej kanału Na+. Bezpośrednia aktywacja zależnych od napięcia kanałów K+ hiperpolaryzuje błonę neuronalną i ogranicza wypalanie potencjału czynnościowego. W związku z tym aktywatory kanału K+ mają działanie przeciwdrgawkowe w niektórych eksperymentalnych modelach napadów, podczas gdy blokery kanału k+ przyspieszają napady. Wzmocnienie czułych na napięcie prądów kanału K+ może okazać się ważnym celem dla przyszłego rozwoju AED 19.
• hamowanie za pośrednictwem kwasu γ – aminomasłowego: GABA jest głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w OUN ssaków. Upośledzenie funkcji GABA jest powszechnie uznawane za wywołanie napadów padaczkowych, podczas gdy ułatwienie ma działanie przeciwdrgawkowe. GABA jest syntetyzowany w neuronach GABAergicznych, przez działanie enzymu dekarboksylazy kwasu glutaminowego. GABA odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu aktywności pobudzającej za pośrednictwem glutaminianu w korze mózgowej, a także w wyjściu pobudzającym z kory mózgowej. Istnieją dwa podtypy receptorów GABA, oznaczonych GABAA i GABAB oraz nowo scharakteryzowany GABAC. Receptory GABAA znajdują się głównie na błonach postsynaptycznych i biorą udział w szybkim neuroprzekaźnictwie. Łączy się z nadrodziną kanału jonowego bramkowanego ligandem i reaguje na Wiązanie GABA poprzez zwiększenie przewodności Cl, co powoduje hiperpolaryzację neuronów. Receptory GABAB są związane z białkiem G, których aktywacja prowadzi do zwiększenia przewodności K+.

receptor GABAA jest częścią kanału bramkowego, który składa się z pięciu podjednostek obejmujących błonę, które tworzą porów, przez które jony chlorkowe dostają się do neuronu postsynaptycznego po zajęciu receptora GABAA. Każda z pięciu podjednostek z kolei składa się z czterech odrębnych domen transbłonowych. Podjednostki tezy, które tworzą jonofor, zostały oznaczone α, β, – γ, δ i ρ, a każda; z wyjątkiem δ, mają wiele izoform, istnieje sześć podjednostek a (Al-α6), cztery podjednostki β ((β1~β4), trzy podjednostki y (γ1-γ3), pojedyncza podjednostka δ, a także dwie ρ podjednostki (pl-ρ2), przy czym ta ostatnia wydaje się być zlokalizowana w siatkówce.

transporty GABA zlokalizowane na presynaptycznych zakończeniach nerwowych i komórkach glejowych przerywają synaptyczne działanie GABA. Zidentyfikowano cztery białka transportera GABA (GAT-1, Gat-2, Gat-3, BGT-1). Aktywność transportera GABA wymaga gradientów transmembrany Na+ i Cl – dla transportu GABA 20, 21.

• receptor pośredniczy w Glutaminianie: glutaminian jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu ssaków. Ogniskowe wstrzyknięcie glutaminianu wywołuje napady u zwierząt, a w niektórych eksperymentalnych modelach napadów i zespołach padaczkowych u ludzi obserwuje się nadmierną aktywację transmisji glutaminergicznej lub nieprawidłowe właściwości receptora glutaminianu.Glutaminian wywiera działanie farmakologiczne na kilka receptorów. Glejowy wychwyt glutaminianu ma zasadnicze znaczenie, komórki glejowe przekształcają glutaminian w glutaminę poprzez ” działanie enzymu syntetazy glutaminowej. Glutamina jest następnie przenoszona do neuronów glutaminergicznych, kończąc cykl.

podobnie jak receptory GABA, jonotropowe receptory glutaminianu składają się z różnych kombinacji podjednostek tworzących macierze tetrameryczne i pentameryczne. Są one podzielone na trzy specyficzne podtypy, kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-izo-xazolo-4-propionowy (AMPA), kainian i N-metylo-d-asparaginian (NMDA), który tworzy kanały jonowe bramkowane ligandem, przepuszczalne dla Na+ i w zależności od podtypu i składu podjednostek, jony Ca2+.Receptor NMDA jest dodatkowo odróżniany przez glicynę jako Ko-agonistę. Podtypy AMPA i kainianu receptora glutaminianowego są zaangażowane w szybkie pobudzające neuroprzekaźnictwo, podczas gdy receptor NMDA, spoczynkowy przy potencjale błony spoczynkowej, jest rekrutowany w okresach przedłużonej depolaryzacji 22, 23.

Modulacja kanałów jonowych za pomocą leków przeciwpadaczkowych 24, 25:

• fenytoina: fenytoina (PHT) została zsyntetyzowana jako analog barbituranu, ale odłożona z powodu słabych właściwości uspokajających. Stała się leczeniem pierwszego rzutu w przypadku częściowych i uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. PHT wywiera działanie przeciwdrgawkowe głównie poprzez działanie na zależne od napięcia kanały Na+. PHT hamuje powtarzalne wypalanie o wysokiej częstotliwości w sposób zależny od napięcia, z ograniczeniem wypalania zwiększonym po depolaryzacji i usuniętym przez hiperpolaryzację. Osiąga się to wydłużając inaktywowany stan wrażliwego na napięcie kanału neuronalnego na+, który reguluje okres oporności neuronu. W rezultacie wyładowania o wysokiej częstotliwości są hamowane z niewielkim wpływem na normalne wyładowania o niskiej częstotliwości, które pozwalają kanałom Na+ odzyskać nawet wtedy, gdy deaktywacja jest przedłużona. Donoszono również, że PHT blokuje aktywowane wysokim napięciem kanały Ca2+, aby złagodzić uwalnianie glutaminianu i, paradoksalnie, zmniejszyć prąd K+.

• Karbamazepina: Karbamazepina (CBZ) jest szeroko stosowana w leczeniu częściowych i uogólnionych napadów toniczno-klonicznych i chemicznie związanych z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. CBZ modyfikuje maksymalne drgawki elektrowstrząsowe, a także podnosi próg drgawek PTZ i drgawek elektro-szokowych. Chociaż jego działanie na kanałach Na+ (przedłużenie stanu inaktywowanego) ma większą stałą szybkości wiązania. Hamowanie neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego ma również wpływ na mechanizm działania CBZ. Hamuje wzrost wewnątrzkomórkowego wolnego Ca2+ indukowanego przez NMDA i glicynę w komórkach ziarnistych mózgu szczurów i blokuje indukowane przez weratrynę uwalnianie endogennego glutaminianu.

• lamotrygina: lamotrygina (LTG) jest nowym AED, jest pochodną LTG jest pochodną fenylotriazyny z grupy antagonistów kwasu foliowego. Głównym działaniem LTG jest blokada kanałów sodowych. LTG działa przed-i postsynaptycznie. Presynaptycznie hamuje uwalnianie neuroprzekaźników, wśród nich pobudzających aminokwasów Glu i asparaginianu. Postsynaptycznie zmniejsza pobudliwość neuronów, podobnie jak inne leki przeciwdrgawkowe blokujące kanały sodowe. Oprócz hamowania przewodności sodowej LTG może zmniejszać prądy wapniowe aktywowane wysokim napięciem. LTG jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania. Początkowo okazał się przydatny jako dodatek do terapii w opornych przypadkach napadów częściowych i GTCS, obecnie wykazano również skuteczną monoterapię.

• Okskarbazyna: Okskarbazepina (OXC) jest stosunkowo nowym AED, w strukturze jest ściśle związana z CBZ podstawienia keto w pozycjach 10 i 11 jądra dibenzazepiny nie wpływają na profil terapeutyczny leku w porównaniu z CBZ, ale powodują zmianę biotransformacji i lepszą tolerancję. Podobnie jak CBZ i PHT, OXC hamuje zależne od napięcia szybkie kanały sodowe. W szczególności jego działanie zależne od częstotliwości nadaje substancji szczególne znaczenie w napadach padaczkowych. Ponadto, w przeciwieństwie do CBZ; OXC ma również korzystny wpływ na kanały potasowe, kanały wapniowe.

• Etosuksymid: Etosuksymid (ESM) był stosowany w leczeniu uogólnionych napadów nieobecności. Najbardziej widocznym działaniem ESM jest antagonizm PTZ wywołany napadami klonicznymi w dawkach, które nie wywołują innego, dającego się zdyskredytować działania. Główne działanie wydaje się być wywierane na układ talamokortykalny, który jest zaangażowany w generowanie napadów nieobecności. EKG w przypadku napadów nieobecności wykazuje cechy synchronicznie synchronicznie 3Hz i rytmu falowego generowanego przez oscylację impulsów między wzgórzem a korą nową poprzez pogłosowe połączenia synaptyczne. Neurony talamiczne wykazują wyraźny prąd ” t ” (przejściowy), który jest niskim progiem prądu Ca2+ (ze względu na wewnętrzny przepływ Ca2+ przez kanały typu T Ca2+), który działa jak rozrusznik serca i wzmacnia powtarzające się skoki.

• Zonasamid: ZONASAMID (ZNS) jest benzizoksazolem z łańcuchem bocznym sulfonamidu. Głównymi działaniami ZNS są blokada kanałów sodowych, redukcja prądów wapniowych typu T zależnych od napięcia i indukowany przez Glu spadek wzbudzenia synaptycznego. Blokuje również niskoprogowe prądy Ca2 + typu T, które mogą odpowiadać za jego działanie przeciw nieobecności. ZNS hamuje również anhydrazę węglanową, chociaż uważa się, że działanie to jest zbyt słabe, aby przyczynić się do jej działania przeciwpadaczkowego.

wzmocnienie kwasu y-aminomasłowego lekami przeciwpadaczkowymi 26, 27, 28:

• fenobarbital: Fenobarbiton (PB) był pierwszym skutecznym środkiem przeciwpadaczkowym wprowadzonym w 1912 roku. PB jest nadal powszechnie przepisywany na całym świecie w leczeniu padaczki, chociaż jego poznawcze i behawioralne skutki uboczne ograniczyły jego stosowanie, szczególnie w krajach rozwiniętych. Mechanizm działania PB wynika z allosterycznej aktywacji receptora GABAA, co prowadzi do zwiększenia czasu otwarcia Kanału Cl, bez wpływu na częstotliwość otwarcia lub przewodność kanału. Zgłaszano dodatkowe mechanizmy działania barbituranów, w tym blokadę kanałów Ca2+ aktywowanych wysokim napięciem i hamujący wpływ na Podtyp glutaminianu AMPA/kainianu.

• benzodiazepiny: wiele bzds jest obecnie sprzedawanych na świecie. Najczęściej stosowanymi lekami AED są Diazepam, Lorazepam, Klobazam i klonazepam. Te przeciwpadaczkowe BZDs mają skuteczność w częściowych i idiopatycznych padaczkach uogólnionych oraz w ostrych padaczkach. BZDs wiążą się z podjednostką α receptora GABAA, wiążąc się z tymi skutkami aktywacji receptora, co prowadzi do zwiększenia częstotliwości otwierania kanału Cl bez wpływu na czas trwania lub przewodność kanału.

BZDs nie są w stanie aktywować receptora GABAA bezpośrednio w przypadku braku GABA, jak w barbituranach. Zwiększenie hamowania Gabaergicznego we wzniesieniu może spowodować deaktywację kanałów Ca2+ typu T, wywołując silny impuls o niskim progu i zwiększając rozwój rytmiczności talamokortykalnej, która jest charakterystyczna dla napadów braku.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) stał się pierwszą nową generacją AED na licencji w Wielkiej Brytanii. Początkowo został zatwierdzony jako leczenie wspomagające napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. Jest inhibitorem GABA-transaminazy, enzymu rozkładającego GABA. Działanie przeciwdrgawkowe może być spowodowane zwiększeniem stężenia synaptycznego GABA. Hamuje maksymalne elektrowstrząsy i napady rozpalone i jest skuteczny u wielu pacjentów z padaczką oporną, zwłaszcza napady częściowe z uogólnieniem lub bez uogólnienia.

• Tiagabina: Tiagabina (TGB) jest nowym lekiem z grupy AED, ostatnio szeroko dopuszczonym do leczenia wspomagającego napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. TGB hamuje wychwyt GABA do błon synaptosomalnych, neuronów i komórek glejowych. Ma większe powinowactwo (2,5-krotnie) do gleju niż do wychwytu neuronalnego. TGB ma selektywne działanie na transporterze Gat-1 GABA, z niewielką lub żadną aktywnością na GAT-2, Gat-3 lub BGT-1.TGB nasila hamowanie neuronów za pośrednictwem GABA przez depresyjny Transporter GABA GAT 1, który usuwa synaptycznie uwalniane GABA do neuronów i komórek glejowych. Maksymalne elektrowstrząsy i napady padaczkowe są tłumione.

leki przeciwpadaczkowe o wielu mechanizmach działania:

• walproinian sodu:jest to alifatyczny kwas karboksylowy o rozgałęzionych łańcuchach o szerokim spektrum działania przeciwdrgawkowego. Jest silniejszy w blokowaniu napadów PTZ. Wydaje się, że walproinian działa na wiele mechanizmów: (a) zależne od częstotliwości fenytoiny wydłużenie inaktywacji kanału Na+, (b) słabe tłumienie prądu ” t ” pośredniczonego przez ca2+, (c) zwiększenie uwalniania inhibitorów przekaźnika GABA przez hamowanie degradacji, a także prawdopodobnie przez zwiększenie jego syntezy z kwasu glutaminowego. Dokładne najbardziej wywiera działanie przeciwpadaczkowe pozostaje do rozstrzygnięcia. VPA może również blokować kanały Ca2+ typu T w podobny sposób, jak w przypadku ESM. Taki efekt wyjaśniałby jego skuteczność przeciwko uogólnionym napadom nieobecności. Jednakże, redukcja prądów Ca2+ typu T obserwowana przy VPA w neuronach pierwotnych aferentnych szczura jest skromna i wymaga stosunkowo wysokich stężeń leku.

• Gabapentyna: Gabapentyna (GBP) jest nowym związkiem strukturalnie związanym z GABA, który jest skuteczny w wspomagającym leczeniu napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. Ta lipofilowa pochodna GABA przechodzi do mózgu i zwiększa uwalnianie GABA, ale nie działa jako agonista receptora GABAA. Gabapentyna jest uważana za pierwszy lek INE na ból z powodu neuropatii cukrzycowej, a neuralgia po leczeniu ma również pewne działanie profilaktyczne w migrenie. Wczesne wysiłki w celu zidentyfikowania mechanizmu działania GBP zaproponowały interakcję z układem transportu L-aminokwasów, co spowodowało zmiany w cytozolowych i pozakomórkowych stężeniach kilku aminokwasów, w tym L-Leucyny, L-waliny i L-fenyloalaniny.

• Felbamat: Felbamat (FBM) jest dichromianem, który został zatwierdzony przez food and Drug Administration do napadów częściowych. Uważa się, że FBM jest pierwszym skutecznym AED o bezpośrednim działaniu na Podtyp NMDA receptora glutaminianowego. Hamuje stymulowany NMDA / glicyną wzrost wewnątrzkomórkowego Ca2+, zmniejsza wewnętrzne prądy wywołane przez zastosowanie NMDA do neuronów prążkowanych i blokuje pobudzające potencjały postsynaptyczne za pośrednictwem receptora NMDA.Znaczne dowody sugerują, że FBM oddziałuje z miejscem rozpoznawania glicyny niewrażliwej na strychninę w kompleksie receptora NMDA.FBM hamuje wiązanie antagonistów glicyny o wysokim powinowactwie w tym miejscu, a jego działanie przeciwdrgawkowe w kilku modelach eksperymentalnych jest blokowane przez glicynę i syntetyczne związki miejsc glicyny.

• topiramat: topiramat (TPM) pochodna sulfaminianu działa przeciw napadom częściowym i uogólnionym u ludzi. TPM jest nowo opracowaną substancją przeciwdrgawkową zatwierdzoną do stosowania od 1998 roku. Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania. TPM ma szerokie spektrum działania, moduluje aktywowane napięciem kanały sodowe i napływ kationów przez kanały receptora AMPA i KA. Kolejnymi mechanizmami działania są nasilanie prądów mediowanych przez receptory GABAA i hamowanie izoenzymów anhydrazy węglanowej. TPM hamuje również anhydrazę węglanową, chociaż, podobnie jak ZNS, uważa się, że efekt ten nie przyczynia się do jego działania przeciwpadaczkowego.

leki przeciwpadaczkowe o nieznanych mechanizmach działania 28, 29, 30:

• Lewetyracetam: Lewetyracetam (LEV) jest nowo opracowanym lekiem przeciwdrgawkowym, dopuszczonym do stosowania klinicznego. LEV jest pirolidyną, s-enancjomerem analogu etylowego Piracetamu, szeroko stosowanym środkiem nootropowym u osób starszych. Stwierdzono, że specyficznym miejscem wiązania LEV jest białko pęcherzyków synaptycznych SV2A o masie około 90 kDa. Sugeruje to, wraz z silną korelacją między powinowactwem wiązania LEV i pochodnych LEV a ich mocą przeciwnapadową, że LEV działa poprzez modulowanie funkcji egzocytolicznej SV2A. W ten sposób LEV prawdopodobnie zwiększa uwalnianie neuroprzekaźnika hamującego. LEV posiada presynaptyczny mechanizm działania różniący się od innych AED. LEV i LTG były w stanie zmniejszyć zarówno amplitudę, jak i czas trwania PDSs, a także równoczesne zwiększenie wewnątrzkomórkowego Ca2+ w sposób zależny od stężenia. W wysokich stężeniach, poza znaczeniem terapeutycznym, LEV wywołał niewielkie zmniejszenie amplitudy szczytowej i wydłużenie fazy rozpadu prądów bramkowanych GABA. Inne prace eksperymentalne wykazały, że ani podstawowe funkcje komórek, ani normalne neuroprzekaźniki nie są zmieniane przez tę substancję 31.

wniosek: zgodnie z definicją epilepsje są grupą zaburzeń. Istnieje natychmiastowa potrzeba pełnego zrozumienia mechanizmu działania każdego AED indywidualnie, aby zrozumieć fizjologię patologiczną napadów i dla lepszego leczenia padaczki. Z obecnie dostępnych dowodów opartych na ocenionych danych można wywnioskować, że GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB i ZNS okazały się odpowiednie do wspomagającego leczenia opornych napadów częściowych. U dorosłych można również stosować GBP, LEV, LTG, OXC i TPM w leczeniu opornych napadów częściowych u dzieci.

mechanizmem działania leków przeciwdrgawkowych na postsynaptyczny receptor GABA są Barbituran, benzodiazepiny, Wigabatryna, walproinian sodu, Gabapentyna, Tiagabina, lub poprzez hamowanie działania na wrażliwe na napięcie kanały jonowe są fenytoina, karbamazepina, lamotrygina, topiramat, zonisamid, lub poprzez hamowanie prądu wapniowego typu ” T ” są Etosuksymid, Trimetadion i walproinian sodu. Przyszłość leczenia epilepsji koncentruje się na mechanizmie działania poszczególnych leków i na pacjencie.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., Anticonvulsant activity of GABA uptake inhibitors and their proleks following central or systemic administration. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., agoniści GABA jako leki przeciwpadaczkowe. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., Mechanizm Gabaergiczny w patogenezie i leczeniu padaczki. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., leki przeciwpadaczkowe: mechanizmy farmakologiczne i skuteczność kliniczna z uwzględnieniem obiecujących związków fazy rozwojowej. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holland K. D., McKeon A. C., Canney D. J., Covey D. F., Ferrendelli J. A., Relative anticonvulsant effects of GABA-mimetic and Gaba-modulatory agents. Epilepsja 1992, 33, 981-986.
6. Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., farmakologia CI-966, silny inhibitor wychwytu GABA, in vivo i u zwierząt doświadczalnych. Drug Dev Re 1990, 21, 195-215.,
7. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E et al., Charakterystyka Tiagabiny, nowego silnego i selektywnego inhibitora wychwytu GABA. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
8. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., Anticonvulsant action of excitatory amino antagonists. Nauka 1982, 216, 899-901.
9. Leander J. D., Rathbun R. C., Zimmerman D. M., Anticonvulsant effects of phencyclid-like drugs: relation T N-methyl-D-asparagin acid antagonism. Brain Res 1988, 454, 368-372.
10. Meldrum B., aminokwasy pobudzające w padaczce i potencjalne nowe terapie. Epilepsja Res 1992, 12, 189-196.
11. Rogawski M. receptor NMDA, antagoniści NMDA i terapia padaczki. Narkotyki 1992 44, 279-292.
12. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, randomizowane. Kontrolowane Placebo badanie topiramatu w pierwotnych uogólnionych napadach toniczno-klonicznych. Grupa badawcza Topiramate YTC. Neurology, 1999, 51, 1162-1165.
13. Barchi, L., mutacje kanałów jonowych wpływających na mięśnie i mózg. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
14. Catterall, W. Acelular and molecular biology of voltage-gated sodium channels. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
15. Porter, R. J., & Rogawski, M. A., New antipileptic drugs: from serendipity to rational discovery. Epilepsja 1992, 33 (1). S1-S6.
16. Dolphin, A. C., Zależne od napięcia kanały wapniowe i ich modulacja przez neuroprzekaźniki i białka G. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
17. Yamaguchi, S.,& Rogawski, M. A., Wpływ leków przeciwdrgawkowych na napady indukowane przez 4-aminopirydynę u myszy. Epilepsja Res 1992, 11, 9-16.
18. Loscher, W. Valproate: a reapraisal of its farmakodynamic properties and mechanisms of action. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
19. Rafow, L. E., Russek, S. J.,& Farb, D. H., from ion currents to genomic analysis: recent advances in GABAA receptor research. Synapsa 1995, 21, 189-274.
20. Meldrum, B. S., glutaminian jako neuroprzekaźnik w mózgu: przegląd fizjologii i patologii. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015s.
21. Brodie, M, J., & N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
22. Rho,J. M.,& Sankar, R., the pharmacologic basis of antiepileptic drug action, Epilepsia 1999, 40, 1471-1483.
23. Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ’ s medical publishers (P) Ltd. 6. wydanie, 406-409.
24. Schauf, C. L. Zonisamid nasila powolną inaktywację sodu w MyxicoJa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
25. Davies, J. A., mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych. 1995, 4267-272.
26. Dichter, M. A.,& a Brodie, M. J., Nowe leki przeciwpadaczkowe. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
27. badanie, R. E,& Barker, J. L., Diazepam i (-)-pentobarbital: analiza fluktuacji ujawnia różne mechanizmy nasilania odpowiedzi kwasu y-aminomasłowego w hodowanych neuronach centralnych. Proc Natl Acad sci USA 1981, 78, 7180-7184.
28. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
29. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
30. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
31. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G.,& Calabresi, P. elektrofizjologiczne działanie felbamatu na neurony prążkowia szczura. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.