keratyny w zdrowiu i raku: więcej niż zwykłe markery komórek nabłonkowych

ekspresja keratyny w raku człowieka. Keratyny są zwykle wyrażane w sposób zależny od typu komórki, różnicowania i stanu czynnościowego, a nowotwory nabłonkowe w dużej mierze utrzymują cechy ekspresji keratyny związane z ich odpowiednim rodzajem pochodzenia komórkowego, więc keratyny od dawna są rozpoznawane jako markery diagnostyczne w patologii nowotworu. Przykłady keratyn powszechnie stosowanych w diagnostyce nowotworów złośliwych nabłonka ludzkiego przedstawiono tutaj.

gruczolakorak, czyli nowotwory nabłonkowe powstające w tkankach gruczołowych, stanowią największą grupę ludzkich nowotworów nabłonkowych i mogą powstawać w różnych narządach. Zdolność do różnicowania gruczolakoraków w zależności od ich tkanki pochodzenia jest niezbędna do wyboru najbardziej odpowiednich schematów leczenia, a markery stosowane głównie w tym celu są prostymi rogowaceniami nabłonkowymi. Większość gruczolakoraków wyraża proste keratyny nabłonkowe K8, K18 i K19, podczas gdy ekspresja K7 i K20 jest zmienna. Typowanie keratynowe ma szczególne znaczenie diagnostyczne w przypadku gruczolakoraka jelita grubego, który podobnie jak normalny nabłonek przewodu pokarmowego ma prawie zawsze K20-dodatnie, ale K7-ujemne (lub ma niższą ekspresję K7 w porównaniu z K20) (Moll i in., 2008). Koekspresja K20 i K7 została zgłoszona jako charakterystyka bardziej zaawansowanych nowotworów jelita grubego (Hernandez et al., 2005), podczas gdy obniżone poziomy K20 zostały wykryte w związku z wysoką niestabilnością mikrosatelitów (McGregor et al., 2004). Gruczolakoraki trzustki, dróg żółciowych, przełyku i żołądka jednolicie wyrażają K7 i bardziej zmiennie, ale do 65%, K20 (Chu i wsp ., 2000), natomiast fenotyp K7+/K20 jest charakterystyczny dla gruczolakoraków jajników, endometrium i płuc (Moll i in., 2008). Gruczolakorak endometrium może współwystępować ze stratyfikowanymi rogowaceniami nabłonkowymi, takimi jak K5, jako wskazanie na metaplazję płaskonabłonkową (Chu i Weiss, 2002a). Nie-płaskonabłonkowe, złośliwe raki gruczołów ślinowych są również K7+/K20 -, z wyjątkiem raków dróg ślinowych, które mogą być dodatnie dla obu keratyn (Nikitakis et al., 2004). Ponadto, prawie wszystkie guzy tarczycy (pęcherzykowe, brodawkowe i rdzeniastego podtypów) i dwie trzecie przypadków złośliwego międzybłoniaka są K7+/K20 -. Te ostatnie guzy, w przeciwieństwie do większości gruczolakoraków, konsekwentnie wyrażają keratynę typu keratynocytowego, zwłaszcza K5 i vimentin(Yaziji et al., 2006). Rakowiaki wyrostka robaczkowego i płuc, kory nadnerczy, gruczołu krokowego i wątroby są ujemne zarówno dla K7, jak i K20 (Chu i Weiss, 2002b).

Większość gruczolakoraków piersi, w tym zarówno podtypów przewodowych, jak i lobularnych, konstytucyjnie wyraża K7, K8, K18 i K19. Jednak K8 wykazuje głównie obwodowy wzór barwienia w raku przewodowym w porównaniu do pierścieniowego, okołojądrzastego wzoru w raku zrazowym (Lehr et al., 2000). W słabo zróżnicowanych gruczolakorakach odpowiadających podtypowi podstawno-podobnemu, zdefiniowanemu przez profilowanie ekspresyjne guzów piersi oparte na mikromacierzy (Sorlie et al., 2001), ulegają także ekspresji keratyny charakterystyczne dla komórek podstawnych nabłonka warstwowego, takie jak K5/6, K14 i K17. Niedawno phospho (Ser73) – K8 zidentyfikowano jako możliwy biomarker dla niższej ekspresji beclin1, a tym samym wadliwego statusu autofagii w guzach piersi (Kongara et al., 2010).

ekspresja keratyny jest szczególnie przydatnym przewodnikiem w prawidłowej klasyfikacji raków nerkowokomórkowych (Rccs) (Liu et al., 2007), ponieważ przezroczyste komórki RCC wyrażają głównie K8 i K18 z niewielką ekspresją K19, guzy brodawkowate silnie wyrażają K19 i K7 oprócz podstawowej pary K8/K18 i chromofobowych RCC zwykle wyrażają K7 i K8/K18, ale niewiele K19. Łagodne onkocytomy mogą histologicznie przypominać chromofobowe RCCs, ale mają ujemny K7 (Liu et al., 2007). Rak przejściowokomórkowy zasadniczo zachowuje urotelialny wzór keratyny wykazujący połączoną ekspresję K8 / K18, K7 i K19 wraz z K13 i K20 (Moll i wsp ., 1992).

rak płaskonabłonkowy, niezależnie od miejsca pochodzenia, charakteryzuje się ekspresją rozwarstwionych keratyn nabłonkowych K5, K14 i K17 oraz hiperproliferacyjnych keratyn typu K6 i K16 (Moll i in., 2008). K1/K10 może być również wyrażona ogniskowo, a K4 i K13 w mniejszym stopniu. W słabo zróżnicowanych rakach płaskonabłonkowych często obserwuje się współekspresję prostych keratyn nabłonkowych K8, K18 i K19.

zastosowanie keratyn jako markerów diagnostycznych w patologii nowotworów jest zdecydowanie ich najczęstszym zastosowaniem w dziedzinie nowotworów. W przypadkach, które pozostają niejasne na podstawie prezentacji klinicznej i konwencjonalnej histopatologii, w tym raków, które są słabo zróżnicowane lub rozprzestrzeniają się na kilka narządów i przerzutów nieznanego pierwotnego miejsca guza, typowanie keratyny jest szczególnie cenne dla prawidłowej identyfikacji guza i późniejszego wyboru najbardziej odpowiedniego planu leczenia.

markery prognostyczne w nowotworach nabłonkowych

poza ich ugruntowaną rolą jako markerów diagnostycznych w raku, keratyny zostały również uznane za wskaźniki prognostyczne w różnych nowotworach nabłonkowych (Tabela 2). Na przykład w raku jelita grubego zmniejszona ekspresja K8 i K20 była związana z przejściem komórek nowotworowych nabłonka do mezenchymalu, co ogólnie wskazuje na wyższą agresywność nowotworu i zmniejszone przeżycie pacjentów (Knosel i wsp ., 2006). Ponadto, utrzymująca się lub wyższa ekspresja fragmentu K18 rozszczepionego kaspazą w Asp396 (wytwarzanego przez apoptotyczne komórki nabłonkowe i wykrywanego przez przeciwciało specyficzne dla epitopu M30) w surowicy pacjentów z rakiem jelita grubego po pierwotnej resekcji guza wskazuje na ogólnoustrojowe obciążenie resztkowe guza i znacząco koreluje z ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat (Ausch i wsp., 2009). Wyższe poziomy K18/M30 rozszczepione w surowicy przed leczeniem są również prognostyczne krótszego przeżycia u pacjentów z rakiem płuc (Ulukaya et al., 2007). Ostatnio badany jest stosunek rozszczepionej kaspazy (M30) do całkowitego K18 (M65), dogodnie oznaczany w surowicy lub osoczu przy użyciu dostępnych na rynku zestawów testów immunosorbentów związanych z enzymami, jako biomarker do monitorowania skuteczności terapii u pacjentów z rakiem (Linder i wsp., 2010). Podobnie, u pacjentów z wewnątrzwątrobowym rakiem żółciowym, wysokie stężenie fragmentu K19 w surowicy (CYFRA21-1) jest związane ze zmniejszeniem czasu przeżycia wolnego od nawrotów i całkowitego przeżycia (Uenishi i wsp., 2008). Wewnątrzustna ekspresja K20 i dodatni wynik K20 w szpiku kostnym i / lub krwi korelują z gorszym rokowaniem w gruczolakoraku trzustki (Soeth et al., 2005; Matros et al., 2006; Schmitz-Winnenthal et al., 2006). Ponadto, w raku żołądka, ilościowa reakcja łańcuchowa odwrotnej transkrypcji-polimerazy w czasie rzeczywistym dla K20 w płynie do płukania otrzewnej przewiduje nawrót otrzewnej u pacjentów poddawanych resekcji z zamiarem leczniczym (Katsuragi i wsp ., 2007); Dodatnie wartości K10 i K19 w rakach wątrobowokomórkowych są znaczącymi czynnikami predyktorami krótszego ogólnego i wolnego od choroby przeżycia po chirurgicznej resekcji (Yang et al., 2008); a brak różnic płaskonabłonkowych, o czym świadczy utrata ekspresji K5/6, jest związany z bardziej agresywnymi rakami endometrium i zmniejszonym przeżywaniem (Stefansson et al., 2006). W RCC z czystokomórkowych komórek współekspresja nowotworów K7 i K19 jest związana z brakiem zmian cytogenetycznych, niską klasą jądrową i lepszym wynikiem klinicznym (Mertz i wsp ., 2008), natomiast wykrycie krążących komórek nowotworowych K8/18 koreluje z dodatnim stanem węzłów chłonnych, obecnością synchronicznych przerzutów w czasie pierwotnej resekcji guza i słabym całkowitym przeżyciem w raku nerkowokomórkowym (Bluemke i wsp., 2009). Wykrywanie rozsianych komórek nowotworowych keratyny dodatnich w szpiku kostnym chorych na raka prostaty przed operacją jest niezależnym czynnikiem ryzyka przerzutów w ciągu 48 miesięcy (Weckermann et al., 2009). W raku skóry ekspresja keratyny w czerniaku złośliwym jest szczególnie interesująca, ponieważ mRNA K18 jest zaskakująco identyfikowany w jednej trzeciej próbek tkanek czerniaka i jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym (Chen i wsp ., 2009).

w raku piersi, cząsteczkowo zdefiniowany Podtyp podstawno-podobny, charakteryzujący się receptorem estrogenowym (ER), receptorem progesteronu i receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu-2 negatywnością, ale receptor czynnika wzrostu i pozytywność K5/6 są związane z młodszym wiekiem pacjenta, wysokim stopniem guza i złym rokowaniem, w tym krótszym okresem przeżycia wolnego od choroby i całkowitym przeżyciem (Cheang i wsp., 2008; Yamamoto et al., 2009). Ekspresja K17 w guzach piersi jest również prognostykiem słabego wyniku klinicznego i jest to niezależne od wielkości i stopnia guza w chorobie z ujemnym węzłem (van de Rijn et al., 2002). Wykrywanie krążących komórek nowotworowych K19 mRNA-dodatnich przed chemioterapią adiuwantową przewiduje zmniejszenie wolnego od choroby i całkowitego przeżycia u pacjentów z wczesnymi guzami piersi z ER-ujemnym, potrójnie ujemnym i ludzkim naskórkowym czynnikiem wzrostowym2-dodatnim (Ignatiadis i wsp ., 2007), natomiast obecność K19 mRNA-dodatnich krążących komórek nowotworowych we krwi po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej u kobiet z wczesnym rakiem piersi dowolnego podtypu wskazuje na obecność opornej na chemioterapię choroby resztkowej i ponownie wiąże się z wyższym ryzykiem nawrotu choroby i zmniejszeniem przeżycia pacjentów (Xenidis et al., 2009). Profilowanie ekspresji genów wykazało, że K18 jest często obniżany w przerzutowym raku piersi(Hedenfalk et al., 2001; Zajchowski et al., 2001), odkrycie związane z zaawansowanym stadium i stopniem guza, mikrometastazą szpiku kostnego oraz krótszym przeżywaniem specyficznym dla raka i całkowitym przeżyciem (Woelfle et al., 2003, 2004). Ponadto, ubikwityna-immunoreaktywne produkty degradacji K8 i K18 są wykrywane w rakach piersi i mogą określać agresywność nowotworu (Iwaya et al., 2003).

czynnościowa rola w nowotworze

biorąc pod uwagę ich pojawiającą się rolę regulacyjną w normalnej fizjologii komórki i ich często zmienioną ekspresję w raku, powstaje pytanie, czy keratyny odgrywają jakąkolwiek funkcjonalną rolę w nowotworze nabłonkowym. Chociaż większość keratynowych myszy Ko i transgenicznych nie ma widocznego fenotypu nowotworu, niedobór K8 (w tle FVB) powoduje rozrost jelita grubego i zapalenie (Baribault et al., 1994; Habtezion et al., 2005), a także wpływa (Skraca) opóźnienie, ale nie częstość występowania lub cechy morfologiczne polyoma middle t-induced gruczolakoraka sutka (Baribault et al., 1997); ludzka nadekspresja K8 powoduje wczesne zmiany nowotworowe w trzustce, w tym utratę architektury acinarnej, dysplazję i zwiększoną proliferację komórek (Casanova et al., 1999) i koreluje ze stopniem samoistnego uszkodzenia trzustki (Toivola et al., 2008); i wreszcie, ektopowa ekspresja K8 w skórze powoduje rozrost naskórka u młodych myszy, atypię naskórkową i zmiany preneoplastyczne u starzejących się myszy i złośliwy postęp łagodnych nowotworów skóry indukowany chemicznymi testami rakotwórczości skóry (Casanova i in., 2004).

kilka badań dostarczyło dowodów potwierdzających aktywną rolę keratyny w inwazji komórek nowotworowych i przerzutach. Transfekcja K8 i K18 w mysich komórkach L, które są fibroblastami i wyrażają wimetynę, powoduje tworzenie włókien keratynowych i wiąże się z odkształcalnością oraz wyższymi zdolnościami migracyjnymi i inwazyjnymi, co wskazuje, że keratyny mogą wpływać na kształt komórki i migrację poprzez interakcje ze środowiskiem zewnątrzkomórkowym (Chu et al., 1993). Podobnie, eksperymentalna współekspresja wimentiny i K8 / K18 zwiększa inwazję i migrację czerniaka ludzkiego (Chu et al., 1996) i raka piersi (Hendrix et al., 1997) cells in vitro.

inkubacja ludzkich komórek raka trzustki z sfingozylofosforylocholiną, bioaktywnym lipidem obecnym w cząsteczkach lipoprotein o wysokiej gęstości i występującym na podwyższonym poziomie we krwi i złośliwym wodobrzuszu u pacjentów z rakiem jajnika, indukuje reorganizację keratyny do nadjądrzastej, podobnej do pierścienia struktury, której towarzyszy fosforylacja K8 i K18 odpowiednio w ser431 i Ser52 (Beil i wsp., 2003). Ta zmiana w architekturze sieci keratynowej powoduje zwiększoną elastyczność komórkową i zwiększoną migrację komórek, co wskazuje, że indukowana sfingozylofosforylocholiną przebudowa keratyny może bezpośrednio przyczyniać się do potencjału przerzutowego nabłonkowych komórek nowotworowych (Suresh et al., 2005). Odkształcalność komórek jest również zwiększona w związku ze zmianami sieci keratynowej z powodu sfingozylofosforylocholiny, co prawdopodobnie skutkuje większą zdolnością komórek nowotworowych do inwazji otaczającej tkanki i przenikania przez zrębę, a tym samym ułatwiając jej ucieczkę z guza pierwotnego(Rolli i wsp ., 2010). Ponadto ostatnie prace wiązały się ze zmianami w fosforylacji keratyny jako czynnika przyczyniającego się do progresji raka jelita grubego, ponieważ K8 jest fizjologicznym substratem fosfatazy regenerującej wątroby-3, o której wiadomo, że promuje inwazyjność i potencjał przerzutowy komórek raka jelita grubego, a wysoka fosfataza regenerującej wątroby-3 wiąże się ze zmniejszeniem lub utratą fosforylowanego K8 na inwazyjnym froncie ludzkich próbek raka jelita grubego i przerzutów do wątroby (Mizuuchi et al., 2009).

w kilku badaniach zbadano rolę keratyn w inwazji komórek nowotworowych, badając aktywację plazminogenu za pośrednictwem K8 do plazminy proteazy serynowej, która bierze udział w przebudowie macierzy pozakomórkowej i jako taka w progresji nowotworu i przerzutach. Plazminogen jest aktywowany na powierzchni komórki przez aktywator plazminogenu typu urokinazy związany z receptorem aktywatora plazminogenu typu urokinazy i domeną C-końcowej K8, która przenika do błony komórkowej (domena ektoplazmatyczna K8), jak pokazano w komórkach raka wątrobowokomórkowego i raka piersi (Hembrough i in., 1995). Chociaż jest mało prawdopodobne, aby keratyna przedostała się do powierzchni komórki poprzez regularny szlak wydzielniczy (Riopel et al., 1993), przeciwciało monoklonalne przeciw domenie ektoplazmatycznej K8 zapobiega wiązaniu aktywatora plazminogenu typu urokinazy i hamuje wytwarzanie plazminy, co z kolei skutkuje zmienioną morfologią komórek, większą adhezją komórek do fibronektyny i zmniejszonym potencjałem inwazji komórek raka piersi (Obermajer i wsp., 2009), wskazując, że K8 wraz z aktywatorem plazminogenu typu urokinazy, plazminogenem i fibronektyną tworzą platformę sygnalizacyjną, która może modulować adhezję komórek i inwazyjność komórek raka piersi.

K18 może odgrywać rolę regulacyjną w hormonalnie reagującym raku piersi, ponieważ może skutecznie kojarzyć się i sekwestrować Gen docelowy ERa i Koaktywator ERa LRP16 w cytoplazmie, osłabiając w ten sposób sygnalizację mediowaną przez erę i stymulowaną estrogenem progresję cyklu komórkowego w komórkach guza piersi (Meng i wsp., 2009). Ponadto, wady autofagii, które promują nowotwór sutka (Karantza-Wadsworth et al., 2007), powoduje wzrost K8, K17 i K19 w komórkach nowotworowych sutka myszy pod wpływem stresu metabolicznego in vitro oraz w allogenicznych guzach sutka myszy in vivo (Kongara et al., 2010), potencjalnie implikujący deregulację homeostazy keratyny w wadliwym raku piersi związanym z autofagią, hipoteza warta dalszych badań. Wadliwa autofagia była również zamieszana w nieprawidłową akumulację keratyny w wątrobie, ponieważ tworzenie się inkluzji przypominające ciało Mallory ’ ego–Denka, które jest częstym stwierdzeniem w rakach wątrobowokomórkowych, jest bezpośrednio zależne od farmakologicznej modulacji autofagii (Harada et al., 2008).

keratyna 17, która jest szybko indukowana w uszkodzonym, stratyfikowanym nabłonku, reguluje rozmiar i wzrost komórek poprzez wiązanie się z białkiem adaptera 14-3-3σ i stymulowanie szlaku mTOR, regulując w ten sposób syntezę białek (Kim i wsp., 2006). Dodatkowe dowody na to, że keratyny mogą funkcjonować przed mTOR, dostarczają badania na myszach z ablacją wszystkich genów keratyny, w których śmiertelność embrionalna spowodowana ciężkim opóźnieniem wzrostu jest związana z nieprawidłową lokalizacją transporterów glukozy GLUT1 i GLUT3m, co powoduje aktywację kinazy adenozynomonofosforanowej i supresję docelowych kinaz S6 i 4E-BP1 (Vijayaraj i wsp., 2009). W pozornie wzajemnym związku izoformy AKT regulują ekspresję włókien pośrednich w liniach komórek nowotworowych nabłonka, ponieważ nadekspresja AKT1 zwiększa poziomy K8 / K18, a AKT2 zwiększa K18 i vimentin(Fortier et al., 2010). Tak więc, keratyny, które są często nieprawidłowo wyrażone w nowotworach nabłonkowych, oddziałują na wiele sposobów z szlakiem AKT / mTOR, który sam w sobie jest często nieprawidłowo aktywowany w agresywnych guzach, zwiększając możliwość, że rola AKT w nowotworach nabłonkowych jest przynajmniej częściowo zależna od keratyny i/lub zależna.

keratyny są również ważne dla sygnalizacji wewnątrzkomórkowej za pośrednictwem opiekuna, które z kolei mogą odgrywać rolę w nowotworach nabłonkowych. Atypowy PKC jest ewolucyjnie zachowywanym kluczowym regulatorem asymetrii komórkowej, który został również zidentyfikowany jako onkogenowy czynnik powodujący niedrobnokomórkowego raka płuc i czynnik predysponujący do raka jelita grubego, gdy występuje nadekspresja (Fields and Regala, 2007). Ostatnie prace wykazały, że zarówno keratyny nitkowate, jak i białko szoku cieplnego 70 są wymagane do refosforylacji ratunkowej dojrzałego atypowego PKC, regulując w ten sposób jego subkomórkową dystrybucję i utrzymując jego poziomy i aktywność w stanie stacjonarnym (Mashukova et al., 2009). Ponadto, biorąc pod uwagę nadmiar rozpuszczalnego białka szoku cieplnego 70, spodziewano się, że sieć keratynowa będzie krokiem ograniczającym szybkość w nietypowym mechanizmie ratowniczym PKC, hipotezie potwierdzonej w dwóch różnych modelach zwierzęcych nadekspresji K8(Mashukova et al., 2009). W obu przypadkach, regiony komórkowe z nieprawidłowym i nadmiernym nagromadzeniem włókien pośrednich również wykazywały rażąco błędny aktywny atypowy sygnał PKC, wskazując, że aktywność kinazy onkogennej wspomaganej przez opiekuna, w tym Akt1, może również zależeć od keratyn i rozszerzyć dostępną już wiedzę na temat roli keratyn jako rusztowań opiekuńczych (van den et al., 1999; Toivola et al., 2010).

chociaż mutacje K8 były zaangażowane w progresję ostrej i przewlekłej (Ku et al., 2001) choroby wątroby, nie były bezpośrednio związane z wątrobowokomórkową, trzustkową (Treiber et al., 2006) lub innych nowotworów. Do tej pory jedynym typem keratyny i nowotworu, dla którego specyficzny wariant lub polimorfizm pojedynczego nukleotydu był związany z predyspozycją do raka, jest K5 w raku podstawnokomórkowym (Stacey i wsp ., 2009), as a genome-wide single-nucleotide polymorphism association scan for common basal cell carcinoma risk indicated the g138e substitution in K5 as confering sensibility to basal cell carcinoma, but not to squamous cell carcinoma, cutaneous melanoma or fair-pigmentation traits. Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę badań asocjacyjnych w całym genomie dla różnych nowotworów, możliwe jest, że dodatkowe warianty keratyny wpływające na specyficzne ryzyko raka mogą zostać odkryte w niedalekiej przyszłości.

rola w reakcji na leki

keratyny chronią komórki nabłonkowe przed naprężeniami mechanicznymi, ale także zapewniają odporność na inne stresory komórkowe, które mogą prowadzić do śmierci komórki, w tym aktywacji receptora śmierci i leków chemioterapeutycznych. Na przykład, myszy K8 – i K18-null, które nie mają keratynowych włókien pośrednich w swoich hepatocytach z powodu niestabilności keratyny, gdy brakuje partnerskiej keratyny, a hepatocyty hodowane ex vivo z myszy K8-null są bardziej wrażliwe na apoptozę pośredniczoną przez Fas niż ich Dzikie odpowiedniki (Gilbert i in., 2001). Podobnie mutacja K18 (Arg89Cys) zakłócająca sieć włókien keratynowych predysponuje hepatocyty do apoptotycznego uszkodzenia spowodowanego przez Fas, ale nie czynnik martwicy nowotworu (Ku et al., 2003b). Wyniki te wyraźnie pokazują, że K8 i K18 pośredniczą w oporności na apoptozę wywołaną Fas w wątrobie; jednak mogą być również istotne dla terapii nowotworowej, ponieważ na poziom keratyny wpływają leki przeciwnowotworowe, takie jak mitoksantron (MX) (Cress et al., 1988) i doksorubicyną (Hammer et al., 2010), a agoniści receptora proapoptotycznego mogą wykazywać selektywną aktywność przeciwnowotworową, ponieważ aktywacja zewnętrznego szlaku śmierci komórek apoptotycznych przez wiązanie ligandu apoptozy 2/ligandu indukującego apoptozę związanego z czynnikiem martwicy nowotworu do poznanych receptorów śmierci powoduje apoptozę różnych typów komórek nowotworowych bez znaczącej toksyczności w kierunku normalnych komórek (Ashkenazi, 2008; Gonzalvez and Ashkenazi, 2010).

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). Ponadto, białko chemoatrakcyjne monocytów-7 / MX, linia komórkowa ludzkiego raka piersi wybrana przez MX z fenotypem oporności wielolekowej z powodu nadekspresji białka opornego na raka piersi, wykazuje również podwyższone poziomy K8, które synergizują się z białkiem opornym na raka piersi w zwiększaniu oporności na leki, prawdopodobnie działając za pośrednictwem różnych mechanizmów, ponieważ anty-K8 krótkie spinki do włosów RNA odwraca oporność MX bez promowania wewnątrzkomórkowej akumulacji leku, jak białko oporne na raka piersi knockdown robi (Liu et al., 2008b). Oporność wielolekowa komórek monocytów chemoatractant protein-7 / MX przynajmniej częściowo wynika z ich zwiększonej adhezji do macierzy pozakomórkowej, która z kolei jest pośredniczona przez ekspresję K8 na powierzchni komórki, co wskazuje, że zmiany poziomu ekspresji i lokalizacji komórkowej K8 mogą aktywnie zmniejszać odpowiedź na leczenie raka (Liu i wsp ., 2008a). Należy zbadać, czy farmakologiczna modulacja keratyny może być stosowana jako uzupełnienie chemioterapii w celu poprawy wyników leczenia.