Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

farmakologia: Farmakodynamika: nitrogliceryna rozluźnia mięśnie gładkie w całym ciele. W układzie naczyniowym działa głównie na żyły układowe, a także na duże tętnice wieńcowe.
nitrogliceryna w małych dawkach jest bioaktywowana przez aktywność dehydrogenazy aldehydowej mitochondrialnej i jest przekształcana w azotyny i denitratowane metabolity (1, 2-diazotan gliceryny, 1-3-diazotan gliceryny) przez zależną od glutationu organiczną reduktazę azotanową. Azotyn jest dalej aktywowany przez oksydazę cytochromu lub kwaśną dysproporcję w przestrzeni międzybłonowej (H+), ostatecznie dając tlenek azotu (NO) lub pokrewne gatunki, które aktywują rozpuszczalną cyklazę guanylylową i wyzwalają cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) sygnalizowany przez zależną od cGMP kinazę białkową, co powoduje relaksację. Diazotan glicerylu, monoazotan i nitrogliceryna w dużych dawkach są bioaktywowane przez enzym(y) P450 w gładkim retikulum endoplazmatycznym bezpośrednio dając NO, co powoduje relaksację.
w dusznicy bolesnej podstawowym mechanizmem działania nitrogliceryny jest zwiększenie pojemności żylnej (łączenie żylne) prowadzące do zmniejszonego powrotu krwi do serca. Obniża to ciśnienie rozkurczowe lewej komory (napięcie wstępne), a tym samym objętość napełniania, co z kolei obniża zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen w spoczynku, a zwłaszcza podczas ćwiczeń, zwiększając w ten sposób wydolność wysiłkową.
w krążeniu wieńcowym nitrogliceryna rozszerza zarówno przewodnictwo pozamałżeńskie, jak i małe naczynia oporowe. Lek wydaje się redystrybuować przepływ krwi wieńcowej do niedokrwiennego subendocardium poprzez selektywne Rozszerzanie dużych naczyń epikardialnych. Może również rozszerzać zwężenia spowodowane miażdżycą mimośrodową. Ponadto nitrogliceryna rozluźnia skurcz naczyń, samoistny lub wywołany przez ergonowinę.
nitrogliceryna w sposób zależny od dawki rozszerza naczynie tętnicze, obniżając w ten sposób układowy opór naczyniowy (afterload) i napięcie ściany skurczowej lewej komory, a także dodatkowo zmniejszając zużycie tlenu przez mięsień sercowy.
schematy dawkowania dla większości przewlekle stosowanych leków mają na celu stężenie w osoczu, które stale przekracza minimalnie skuteczne stężenie, ale ta strategia jest prawdopodobnie nieodpowiednia dla azotanów organicznych. Chociaż niektóre dobrze kontrolowane badania kliniczne z wykorzystaniem testów tolerancji wysiłku wykazały, że skuteczność jest utrzymywana, gdy plastry są noszone w sposób ciągły, większość z nich zgłosiła rozwój tolerancji (tj. osłabienie efektu mierzone za pomocą testów wysiłkowych) w ciągu pierwszego dnia. Jak można się spodziewać ze względów farmakologicznych, tolerancję obserwuje się również w przypadku dużych dawek transdermalnych przekraczających 4 mg/h.
skuteczność azotanów organicznych jest przywracana po przerwie bez azotanów. Nie określono najkrótszego odstępu wolnego od leku wystarczającego do przywrócenia odpowiedzi. Odstępy od 8 do 12 godzin są wystarczające, krótsze odstępy nie zostały w pełni zbadane. W przypadku podawania w przerywanym schemacie, dawki Nitroderm TTS dostarczające 0,4-0,8 mg / h (20-40 cm2) wykazały zwiększoną zdolność wysiłkową przez 8 do 12 godzin.
dane z kontrolowanych badań klinicznych sugerują, że przerywane stosowanie azotanów może być związane ze zmniejszeniem tolerancji wysiłku w porównaniu z placebo podczas ostatniej części przerwy bez azotanów; kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest znane (patrz środki ostrożności).
w przewlekłej niewydolności serca działanie żylne nitrogliceryny obniża podwyższone ciśnienie napełniania lewej komory, utrzymując lub nieznacznie zwiększając pojemność minutową serca. W tym wskazaniu korzystne działanie nitrogliceryny ogranicza się do ciężkiej niewydolności serca z dominującymi objawami przekrwienia żył płucnych z powodu wyraźnego wzrostu ciśnienia napełniania lewej komory. Tam, gdzie pożądana jest poprawa objętości udaru, zaleca się leczenie skojarzone z lekiem rozszerzającym naczynia tętnicze, takim jak hydralazyna.
badania kliniczne: Nitroderm TTS jest uznanym produktem.
farmakokinetyka: nitrogliceryna TTS: wchłanianie: Po jednorazowym podaniu Nitroderm TTS stężenie nitrogliceryny w osoczu osiąga plateau w ciągu 2 godzin, które utrzymuje się przez zalecany okres stosowania. Wysokość tego płaskowyżu jest wprost proporcjonalna do wielkości obszaru uwalniania leku w systemie. Takie same stężenia w osoczu są osiągane niezależnie od tego, czy system jest stosowany na skórę ramienia, miednicy lub klatki piersiowej. Po usunięciu plastra stężenie szybko spada. Akumulacja nie występuje po wielokrotnym zastosowaniu Nitroderm TTS.
nitrogliceryna: Dystrybucja: Frakcja wiązania z białkami osocza wynosi 61-64% dla nitrogliceryny, 23% i 11% dla diazotanu 1, 2-glicerylu i diazotanu 1, 3-glicerylu.
metabolizm: substancja czynna jest szybko biotransformowana do diazotanów glicerylu i monoazotanów) przez zależną od glutationu organiczną reduktazę azotanową w wątrobie. Ponadto, i prawdopodobnie ważniejsze, badania in vitro wykazały, że ludzki erytrocyt jest również miejscem biotransformacji w procesie enzymatycznym zależnym od sulfhydrylu i interakcji ze zmniejszonym stężeniem hemoglobiny. W erytrocytach ludzkich zmniejszenie stężenia hemoglobiny wydaje się odgrywać zasadniczą rolę w aktywności metabolicznej, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z niedokrwistością.
w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że poza wątrobowe tkanki naczyniowe (żyła udowa, żyła główna dolna, aorta) również odgrywają ważną rolę w metabolizmie nitrogliceryny, co jest zgodne z dużym klirensem ogólnoustrojowym obserwowanym w przypadku azotanów. Wykazano również in vitro, że biotransformacja nitrogliceryny zachodzi jednocześnie z relaksacją mięśni gładkich naczyń; ta obserwacja jest zgodna z hipotezą, że biotransformacja nitrogliceryny bierze udział w mechanizmie indukowanego przez nitroglicerynę rozszerzenia naczyń krwionośnych.
wydalanie: nitrogliceryna jest wydalana przez nerki w postaci diazotanu i monoazotanu metabolitów, koniugatów glukuronidu i glicerolu. Okres półtrwania eliminacji nitrogliceryny, diazotanu 1,2-glicerylu i monoazotanu glicerylu wynosi odpowiednio 10, 30-60, 5-6 minut.
Toksykologia: niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa: mutagenność: standardowe testy mutagenności dostarczyły sprzecznych wyników in vitro. Hodowla komórkowa i badania in vivo nie wykazały działania mutagennego nitrogliceryny, dlatego uważa się, że jej stosowanie jest pozbawione potencjału genotoksycznego w przypadku ekspozycji istotnych dla człowieka.
Rakotwórczość: badania dietetyczne na gryzoniach doprowadziły do wniosku, że nitrogliceryna nie ma działania rakotwórczego istotnego dla zakresu dawek terapeutycznych u ludzi.
toksyczny wpływ na reprodukcję: nie przeprowadzono badań Teratologicznych na zwierzętach z zastosowaniem nitrogliceryny w systemach transdermalnych.
na szczurach i królikach przeprowadzono konwencjonalne badania wpływu nitrogliceryny na reprodukcję, obejmujące podawanie nitrogliceryny drogą doustną, dożylną, dootrzewnową i skórną (w postaci maści).
nitrogliceryna nie wykazywała działania teratogennego u tych zwierząt.