Nowy wygląd w dyslipidemii mieszanej

pacjenci z dyslipidemią mieszaną są w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia zdarzeń wieńcowych (CHD). W szczególności dyslipidemia cukrzycowa, charakteryzująca się triadą wysokiego poziomu trójglicerydów, niskim poziomem cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i obfitością miażdżycowych małych, gęstych cząstek lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), nadaje wysokie ryzyko zdarzeń CHD. National Cholesterol Education Program adult Treatment Panel III zidentyfikował cukrzycę jako równoważnik ryzyka CHD wymagający agresywnych strategii redukcji ryzyka.1 Chociaż statyny są pierwszym krokiem w leczeniu dyslipidemii cukrzycowej, ci pacjenci pozostają w grupie wysokiego ryzyka pomimo leczenia statynami, prawdopodobnie ze względu na podwyższony poziom trójglicerydów i niski poziom HDL, które nie są odpowiednio leczone statynami.

proszę zapoznać się z poniższym studium przypadku 62-letniego mężczyzny z cukrzycą typu 2 przez 5 lat i odpowiadającymi mu pytaniami:

62-letni mężczyzna z cukrzycą typu 2 przez 5 lat przedstawia się do nowego badania pacjenta. Cierpiał na dławicę piersiową. Jest byłym palaczem, jego wskaźnik masy ciała wynosi 28.6 kg / m2, a jego obwód w talii wynosi 40 cali. Jego obecne leki to glipizyd (10 mg/dobę) i metformina (1000 mg dwa razy na dobę) w leczeniu cukrzycy, połączenie lizynoprylu z hydrochlorotiazydem (20 mg/12,5 mg) w leczeniu nadciśnienia tętniczego, symwastatyna (40 mg/dobę) i aspiryna (325 mg/dobę). W tym schemacie jego cholesterol LDL wynosi 69 mg/dL, cholesterol HDL 38 mg/dL, a poziom trójglicerydów 330 mg / dL. Ma 1 + białka na moczu. Poziom glukozy we krwi wynosi 160 mg / dL, a HbA1c 7,3%. Ma normalny hormon stymulujący tarczycę.

Jakie jest ryzyko wystąpienia u tego człowieka zdarzenia sercowo-naczyniowego w ciągu najbliższych 5 lat:

• 0% do 5%
• 5% do 10%
• 10% do 20%
• 20% do 30%
• >30%

według badania ochrony serca, u pacjentów z cukrzycą i chorobami tętnic, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej sim-lowastatynę, częstość występowania zdarzeń po 5 latach wynosiła 31%. 2 dlatego, chociaż pacjent w studium przypadku jest leczony terapiami opartymi na dowodach, jego szczątkowe ryzyko choroby zasługuje na intensyfikację terapii.

w których z następujących wyników badań brali udział pacjenci z stężeniem trójglicerydów >200 mg/dL:

• fenofibrat interwencja i zmniejszenie zdarzeń w cukrzycy (pole)
• Helsinki Heart Study
• leczenie do nowych celów (TNT)
• stopniowe zmniejszenie klinicznych punktów końcowych poprzez agresywne obniżenie stężenia lipidów (idealne)
• Veterans Affairs-HDL Intervention Trial (VA-hit)
• żadne z powyższych

żadne z tych badań nie opierało się na podwyższeniu wartości trójglicerydów. W badaniu terenowym pacjenci potrzebowali do włączenia stężenia trójglicerydów >1 mmol/l (>89 mg/dL), którego nie uważa się za podwyższone.3 Brak badań klinicznych zaprojektowanych specjalnie do testowania hipotez u pacjentów z hipertriglicerydemią jest rozczarowujący dla klinicystów, którzy praktykują medycynę opartą na dowodach.

który z poniższych leków uznałbyś za pierwszy wybór, aby dodać go do schematu leczenia tego pacjenta:

• Kolesewelam
• ezetymib
• fenofibrat
• pioglitazon
• niacyna
• kwasy tłuszczowe Omega-3
• żaden z powyższych

chociaż kolesewelam poprawia kontrolę glukozy i byłby korzystny u tego pacjenta z cukrzycą, zwiększa również poziom trójglicerydów, co byłoby szkodliwe dla tego pacjenta z cukrzycą.stężenie trójglicerydów 330 mg/dl.

dwa badania prewencji CHD z fibratami oceniały ich skuteczność w analizach podgrup pacjentów z cukrzycą. Badania nad terapią fibratem, które obejmowały podgrupy pacjentów z cukrzycą, były badaniem pierwotnym-profilaktycznym Helsinki Heart Study i wtórnym-profilaktycznym VA-HIT.4,5

tylko 135 pacjentów z cukrzycą zostało włączonych do badania serca w Helsinkach, a przypisanie do aktywnego leczenia gemfibrozylem było związane ze zmniejszeniem częstości występowania CHD o 68% w porównaniu z placebo w tej podgrupie, co nie pozwoliło na uzyskanie istotności statystycznej z powodu małej mocy.

VA-HIT włączono do badania 627 pacjentów z cukrzycą, a w tej podgrupie stwierdzono statystycznie istotne 24% zmniejszenie częstości zdarzeń CHD z randomizacją do grupy otrzymującej gemfibrozyl w porównaniu z placebo. W badaniu VA-HIT średni wyjściowy poziom cholesterolu LDL wynosił tylko 112 mg/dL; średni wyjściowy poziom cholesterolu HDL wynosił 32 mg/dL, a średnie początkowe stężenie trójglicerydów wynosiło 160 mg / dL.

interpretacja pola jest złożona.3 nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego-istotnego zmniejszenia liczby zgonów z powodu CHD i niezakończonego zawału mięśnia sercowego z randomizacją do grupy otrzymującej fenofibrat w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie ryzyka pierwotnego wyniku leczenia czynnego wynosiło 11% (P =.16), bez korzyści fenofibratu w przypadku śmierci z powodu CHD, ale znaczącej (P =.01) zmniejszenie o 24% liczby niezarobkowych zawałów mięśnia sercowego. Trudność w interpretacji tego badania polega na dużej liczbie pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie statynami w trakcie badania. Interpretacja wyników może być łatwiejsza, jeśli wszyscy pacjenci przyjmowali statynę przed rozpoczęciem leczenia. Niemniej jednak analiza podgrup nie wykazała wpływu fenofibratu na wtórne zapobieganie CHD (pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie w terenie nie mieli lepszych wyników, jeśli zostali randomizowani do fenofibratu), a pacjent w badaniu przypadku ma chorobę tętnic. W związku z tym dane nie potwierdzają zastosowania fibratu u danego pacjenta.

trwa próba skojarzonego leczenia modyfikującego lipidy, działania w celu kontroli ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy (ACCORD),6. ACCORD próbuje jednocześnie ocenić stopień intensywności terapii, w tym kontrolę glukozy, kontrolę ciśnienia krwi i modyfikację lipidów, na podstawie częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u około 10 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu ACCORD ocenia się dodanie fenofibratu do wyjściowej symwastatyny.

analiza post-hoc projektu leku wieńcowego ujawnia korzystny wpływ monoterapii wysokimi dawkami niacyny (3 g/dobę) na częstość występowania zawału mięśnia sercowego niezarobkowego w porównaniu z placebo u pacjentów z podwyższonym poziomem glukozy w osoczu na czczo.

interwencja lekowa w zakresie miażdżycy w zespole metabolicznym o niskiej zawartości HDL/wysokiej zawartości trójglicerydów i jej wpływ na globalne wyniki zdrowotne (aim HIGH) to trwające badanie, w którym około 3000 mężczyzn i kobiet, którzy nie byli wcześniej leczeni statynami w wieku 45 lat lub starszych z CHD lub równoważnym ryzykiem CHD, jest randomizowanych do dawki 40 mg/dobę symwastatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 2000 mg/dobę niacyny o przedłużonym uwalnianiu. W obu grupach symwastatynę można zwiększyć do 80 mg / dobę, jeśli po 4 tygodniach stężenie cholesterolu LDL pozostanie >80 mg/dL. Aby zakwalifikować się do włączenia, mężczyźni muszą mieć wyjściowy poziom cholesterolu HDL <40 mg/dL, a kobiety muszą mieć wyjściowy poziom cholesterolu HDL <50 mg/dL, a wyjściowy poziom trójglicerydów musi wynosić od 150 mg/dL do 400 mg/dL. Podstawowym wynikiem jest czas do pierwszego poważnego zdarzenia niepożądanego układu sercowo-naczyniowego.

w prospektywnym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania pioglitazonu w zdarzeniach Makronaczyniowych (proaktywnych), pioglitazon, agonista receptora gamma aktywowanego proliferatorem peroksysomów, powodował istotne zmniejszenie stężenia trójglicerydów (p<).0001), znaczny wzrost stężenia cholesterolu HDL (P<.0001) oraz znaczne obniżenie stosunku cholesterolu LDL do cholesterolu HDL (P<.0001) w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2.Nie udało się znacząco zmniejszyć częstości występowania złożonych zdarzeń naczyniowych, które stanowiły pierwszorzędowy punkt końcowy, ale wiązało się to ze znaczącym 16% zmniejszeniem łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru (P =.027). U pacjentów leczonych pioglitazonem wystąpiło zmniejszenie o 28% (P =.045) w częstości występowania drugiego zawału mięśnia sercowego i zmniejszenia o 37% (P =.035) w przypadku wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego.

badanie GISSI-Prevenzione przeprowadzono u 11 324 pacjentów po zawale mięśnia sercowego, którym przydzielono losowo suplementy kwasów tłuszczowych omega-3, 1 g/dobę (800 mg do 882 mg estrów etylowych EPA/DHA), witaminę E, 300 mg/dobę, oba lub oba przez 3,5 roku.Dawka nie była wystarczająco duża, aby korzystnie zmieniać stężenie trójglicerydów. Zamiast tego, Celem pracy była obserwacja biologicznego wpływu kwasów tłuszczowych omega – 3. Pierwszorzędowym połączonym punktem końcowym skuteczności była częstość występowania zgonów, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i udaru mózgu.

kwasy tłuszczowe Omega-3 były związane ze znaczącym (P<.01) zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn, co było widoczne już po 90 dniach. Uważa się, że to zmniejszenie śmiertelności wynika ze znaczącego (P<.001) zmniejszenie liczby nagłych zgonów sercowych.Witamina E nie miała wpływu na żaden punkt końcowy.

Japan Eikozapentaenoic Acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) jest pierwszym, prospektywnym, randomizowanym badaniem na dużą skalę, łączącym statyny i terapię kwasem tłuszczowym omega-3 w celu ustalenia, czy połączone leczenie zapewniłoby dodatkowe korzyści kliniczne w zapobieganiu poważnym zdarzeniom wieńcowym.

w tym otwartym badaniu z udziałem 18 645 pacjentów z hipercholesterolemią, 9 326 zostało przydzielonych do EPA (1 800 mg/dobę) oprócz leczenia statynami, a 9 319 zostało przydzielonych do leczenia statynami w monoterapii. Leczenie statynami obejmowało statynę prava w dawce 10 mg/dobę lub symwastatynę w dawce 5 mg/dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania poważnych zdarzeń wieńcowych (definiowanych jako nagła śmierć sercowa, śmiertelny lub niezarobkowy zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa i pomostowanie tętnic wieńcowych/przezskórna interwencja wieńcowa) średnio po 4,6 roku.

pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty U 2, 8% pacjentów leczonych EPA i statyną w porównaniu z 3, 5% pacjentów leczonych samą statyną, co spowodowało zmniejszenie o 19% (P =.011). To zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego było niezależne od zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL.

wnioski

pacjenci z dyslipidemią mieszaną mają wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń CHD nawet po leczeniu statynami. Chociaż kilka terapie mogą być dodawane do statyn dalej zarządzać dyslipidemia, wyniki DANE brak informacji na temat stosowania większości tych środków ze statyną.

jednak dowody wskazują, że fibraty, niacyna i kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe. Nie przeprowadzono żadnych zakończonych badań dotyczących dodawania tych leków do statyn u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią.

1. panel ekspertów ds. wykrywania, oceny i leczenia wysokiego poziomu cholesterolu we krwi u dorosłych: Streszczenie trzeciego raportu Krajowego Panelu edukacji cholesterolu na temat wykrywania, oceny i leczenia wysokiego poziomu cholesterolu we krwi u dorosłych (Panel leczenia dorosłych III). JAMA. 2001;285:2486–2497.
2. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF badanie dotyczące ochrony serca w zakresie obniżania stężenia cholesterolu z zastosowaniem symwastatyny u 5963 osób z cukrzycą: randomizowane badanie kontrolowane placebo. Lancet.2003;361:2005-2016.
3. Keech a, Simes RJ, Barter P, et al. Wpływ długotrwałego leczenia fenofibratem na zdarzenia sercowo-naczyniowe u 9795 osób z cukrzycą typu 2( badanie terenowe): randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Lancet. 2005;366:1849-1861.
4. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów z NIDDM w badaniu serca w Helsinkach. Opieka Diabetologiczna. 1992;15:820-825.
5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozyl do wtórnego zapobiegania chorobie wieńcowej serca u mężczyzn z niskim poziomem cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
6. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. Last accessed January 17, 2008.
7. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Korzyści z niacyny w statusie glikemicznym u pacjentów z wyleczonym zawałem mięśnia sercowego (z projektu Coronary Drug). Am J Cardiol. 2005;95:254-257.
8. Dormandy JA, Charbonnel B, ECKLAND DJ, et al. Wtórne zapobieganie zdarzeniom makroangiograficznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 w badaniu proaktywnym (prospektywne badanie kliniczne pioglitazonu w zdarzeniach makroangiograficznych): randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Lancet. 2005;366:1279-1289.
9. GISSI Prevenzione. Suplementacja diety wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi n-3 i witaminą E po zawale mięśnia sercowego: wyniki badania GISSI-Prevenzione. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
10. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Wczesna ochrona przed nagłą śmiercią przez wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3 po zawale mięśnia sercowego: analiza wyników Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Krążenie. 2002;105:1897-1903.
11. Yokoyama m, Origasa H, Matsuzaki m, et al. Wpływ kwasu eikozapentaenowego na poważne zdarzenia wieńcowe u pacjentów z hipercholesterolemią (JELIS): randomizowana, Otwarta, ślepa analiza punktu końcowego. Lancet. 2007;369:1090-1098.