PMC

komentarz

badanie przeprowadzone przez Ahn et al. po raz kolejny pokazuje, że fakty, o których wszyscy lekarze wiedzą, po dalszej refleksji, mogą nie być prawdziwe, o czym świadczą starannie zebrane dowody naukowe. Wszyscy lekarze wiedzą, że ogólnie okres półtrwania fenytoiny wynosi około 22 godzin, a objętość dystrybucji fenytoiny wynosi około 0,75 L / kg (1,2). Założenia te kierują decyzjami klinicznymi, takimi jak częstość zalecanego dziennego dawkowania fenytoiny i obliczenia zmian dawkowania w celu osiągnięcia docelowych poziomów w surowicy.

badania farmakokinetyki fenytoiny w starszej literaturze są w dużej mierze reprezentowane przez badania w stanie ostrym, a nie stacjonarnym, w których często stosuje się małe dawki, które najprawdopodobniej wiążą się z krótszym okresem półtrwania. Ponadto istnieje kilka badań pacjentów w najstarszej kategorii wiekowej (tj. starszych niż 84 lata), gdy metabolizm leku może ulec zmianie.

nowsze badania fenytoiny skupiły się na różnicach w populacji pacjentów i metabolizmie poszczególnych leków, często podczas przewlekłego zażywania narkotyków. Wpływ farmakogenetyczny na metabolizm leków jest obecnie powszechnie doceniany, a polimorfizmy w genie cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) odpowiadają za największą zmienność międzyosobniczą w obchodzeniu się z fenytoiną (3). Specyficzne populacje wykazują znaczne różnice w farmakokinetyce. Na przykład u pacjentów z ciężkim, ostrym urazowym uszkodzeniem mózgu wykazano klinicznie istotne podostre zmiany w metabolizmie fenytoiny, z różnicami w Vmax (maksymalnym tempie metabolizmu) wynoszącymi 400% występującymi w ciągu pierwszych 2 tygodni urazu (4). Udokumentowano również znaczny, szybki pourazowy wzrost średnich wolnych frakcji fenytoiny, z 17% w dniu 1 do 24% W dniu 10 (4). Zmiany w czasie ciąży są dobrze znane (5).

badanie Ahn et al. czerpie z dwóch grup osób stosujących przewlekłą terapię fenytoiną: ogólnie zdrowi ludzie żyjący we Wspólnocie i stosunkowo zdrowe osoby starsze z domów opieki. Do badania włączono 18 młodszych osób w wieku od 18 do 64 lat i 63 osoby starsze: 45 osób w wieku od 65 do 75 lat, 18 osób w wieku od 75 do 84 lat oraz 10 osób w wieku 85 lat lub starszych. W dniu infuzji protokół badania pozwalał pacjentowi na kontynuowanie zwykłej dawki fenytoiny, ale zastępował 100 mg zwykłej porannej dawki fenytoiną znakowaną radioaktywnie. Znakowany lek podawano dożylnie lub domięśniowo, unikając indywidualnych różnic w wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego. Poziomy wolne i niezwiązane były mierzone w ciągu następnych 192 godzin. Całkowite stężenia w surowicy wszystkich pacjentów pozostawały stabilne, ponieważ poziomy pojedynczej, znakowanej dawki zmniejszały się w ciągu kolejnych 196 godzin.

znaczące wyniki tego badania polegają zarówno na obaleniu niektórych przekonań dotyczących stosowania fenytoiny u osób starszych, jak i na ostatecznym potwierdzeniu innych danych. Na przykład klirens fenytoiny (a tym samym okres półtrwania) wydaje się nie zmieniać się znacząco w okresie życia dorosłych, chociaż starsze badania sugerowały, że związane z wiekiem zmiany farmakokinetyczne wymagają mniejszej dawki u osób w podeszłym wieku. Natomiast w badaniu przeprowadzonym przez Ahn i współpracowników stwierdzono dramatyczne zmniejszenie klirensu fenytoiny u osób w każdym wieku z wyższymi początkowymi stężeniami leku w surowicy. Przy stężeniu 5 g/dL w surowicy średni okres półtrwania wynosił 23, 3 godziny, podczas gdy przy stężeniu 25 g/dL okres półtrwania wzrósł do 68, 5 godziny. To odkrycie sugeruje, że podawanie fenytoiny raz na dobę jest uzasadnione i że okres do osiągnięcia nowego stężenia w surowicy po zmianie dawkowania może trwać 2 tygodnie lub dłużej. Badanie wykazało, że objętość dystrybucji fenytoiny nie zmieniała się w ciągu całego życia i że jest ona bliższa 0,894 niż 0,7 L/kg cytowanej w standardowych tekstach. Podobnie niezwiązana frakcja leku wydawała się stabilna wraz ze starzeniem się, w przeciwieństwie do popularnej mądrości, która przewiduje niższy średni poziom białka w surowicy (a tym samym wyższe wolne frakcje fenytoiny) u osób starszych (6).

projekt tego badania może jednak ograniczyć zastosowanie jego wyników w codziennej praktyce klinicznej, ponieważ kluczowa kwestia biodostępności została pominięta przez zastosowanie pozajelitowego podawania znakowanego leku. Chociaż stabilność klirensu fenytoiny i objętości dystrybucji jest przekonująco wykazana w badaniu, kwestia możliwych zmian wchłaniania leku doustnego wraz z wiekiem pozostaje bez odpowiedzi. Ponadto niektóre przedmioty zostały zaczerpnięte z wybranej populacji mieszkańców domów opieki, a względny odsetek tych mieszkańców w każdej badanej grupie wiekowej nie jest zapewniony. Osoby starsze zostały przebadane tak, aby obejmowały tylko osoby uznane za” stosunkowo zdrowe”, co jest nieokreślonym terminem dla grupy, która obejmuje przynajmniej niektóre osoby niezdolne do opieki nad sobą w społeczności. Badani pacjenci nie przyjmowali leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z fenytoiną.”Jak przyznają autorzy, ograniczenie to może ograniczyć możliwość zastosowania ich wyników do typowej osoby starszej z padaczką, która może być na polifarmacji lub cierpi z powodu związanej z wiekiem niewydolności nerek lub wątroby.

jak klinicysta może zareagować na nowe ustalenia w tym badaniu? Dane farmakokinetyczne, przynajmniej z tej stosunkowo zdrowej populacji, zdecydowanie potwierdzają stosowanie fenytoiny raz na dobę w każdym wieku, jeśli jest to pożądane. Ponadto sugerują, że sprawdzenie stężenia fenytoiny w surowicy wcześniej niż 2 tygodnie po zmianie dawki, u starszych lub młodszych osób dorosłych, będzie lekceważyć wpływ zmiany. Wreszcie, wyniki potwierdzają zastosowanie większej objętości dystrybucji przy obliczaniu skutków zmian dawkowania fenytoiny.

być może jest jeszcze jedna lekcja, którą należy wyciągnąć z publikacji tego artykułu: to, co wszyscy wiedzą, może być bardzo trudne do zmiany. Wcześniejsze badanie farmakokinetyczne zarówno młodych, jak i starszych osób dorosłych, przy użyciu praktycznie tego samego protokołu badania, wykazało również nieoczekiwanie długi okres półtrwania w fazie eliminacji u osób dorosłych w każdym wieku (7). To stwierdzenie było prawdziwe nie tylko dla fenytoiny (40-50 godzin), ale także dla karbamazepiny (21 godzin, w porównaniu do Zwykle podawanych 12-17 godzin). Podobne dane są cytowane w starszym, ostatecznym tekście dotyczącym leków przeciwpadaczkowych (tj. okres półtrwania fenytoiny wynoszący ponad 69 godzin przy stężeniu w surowicy 40 µg / mL), jednak większość praktyków opiera się na tym, co wszyscy wiedzą (8). Być może artykuł autorstwa Ahn et al. będzie służyć jako głos korekcyjny.