PMC

dyskusja

zatrucie Hydroksychlorochiną i chlorochiną powoduje hipokaliemię i wydłużony odstęp QRS prowadzący do częstoskurczu komorowego, drażliwości serca spowodowanej blokadą kanału sodowego i potasowego . Często występuje również neurotoksyczność, w tym drgawki i niedociśnienie. Zatrucia hydroksychlorochiną i chlorochiną są stosunkowo rzadkie w USA; ze zwiększoną uwagą mediów skupioną na jego potencjalnym zastosowaniu w leczeniu i zapobieganiu chorobie COVID-19, przewidujemy jednak zwiększenie częstości występowania niezamierzonego i celowego zatrucia tymi środkami. Mimo że jego stosowanie jest obecnie zniechęcane w większości przypadków klinicznych związanych z COVID-19 w oparciu o nowsze dane, nadal może być duża podaż w domach ze względu na jego popularność na początku pandemii. Pracownicy służby zdrowia powinni rozpoznać kliniczne cechy zatrucia hydroksychlorochiną i zrozumieć interwencje medyczne, które poprawiają wyniki u tych potencjalnie niestabilnych pacjentów.

hydroksychlorochina jest podawanym doustnie 4-aminochinonem, który został najpierw zsyntetyzowany przez wprowadzenie grupy hydroksylowej do chlorochiny i wykazano, że jest około 40% mniej toksyczny niż chlorochina w modelach zwierzęcych . Ze względu na mniejszą toksyczność i łatwiejszą dostępność hydroksychlorochina jest preferowana w leczeniu malarii i reumatoidalnego zapalenia stawów. Niemniej jednak oba leki mają podobne właściwości strukturalne, terapeutyczne, farmakokinetyczne i toksykologiczne. Dlatego długotrwałe stosowanie hydroksychlorochiny lub jej przedawkowanie może mieć potencjalnie śmiertelne działanie depresyjne na mięsień sercowy, podobne do tych powodowanych przez chlorochinę . W rezultacie oba leki mają prawie identyczne kliniczne cechy zatrucia, a zalecane postępowanie jest takie samo dla obu leków . Po podaniu doustnym wchłanianie jest szybkie i prawie całkowite; szybka dystrybucja w organizmie prowadzi do działania Kardiologicznego i neurotoksycznego, które rozwijają się tak szybko, jak 30 minut po spożyciu. Ma dużą objętość dystrybucji (5522 L), jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki .

hydroksychlorochina zwiększa pH lizosomalne w komórkach prezentujących antygen i zmniejsza sygnalizację receptora toll-like, cechy, które czynią go atrakcyjnym lekiem na przewlekłe stany zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów. Hydroksychlorochina hamuje glikozylację enzymu konwertującego angiotensynę-2 (ACE2), receptora powierzchniowego komórki, który prawdopodobnie ułatwia wnikanie SARS-nCoV-2 do komórek . Ostatnio postulowano zdolność hydroksychlorochiny do obniżania tej ścieżki zapalnej w celu poprawy przeżycia u osób z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (Ards) spowodowanym nowym koronawirusem SARS-nCoV-2 . Hydroksychlorochina wywiera swoją toksyczność poprzez blokadę kanałów sodowych serca i mózgu. Ta konkurencyjna blokada jest silna, co powoduje opóźnienia depolaryzacji w miocytach serca i manifestuje się jako Rozszerzony kompleks QRS w ciągu 100 ms w EKG. W dużych dawkach hydroksychlorochina wiąże również mózgowe kanały sodowe, co prowadzi do napadów padaczkowych, a w mięśniach szkieletowych do osłabienia. Śmierć występuje w przypadku zaburzeń rytmu komorowego i napadów padaczkowych.

w ocenie laboratoryjnej należy zbadać inne potencjalne substancje współżyjące i uwzględnić podstawowy panel metaboliczny ze szczególnym uwzględnieniem stężenia potasu. Stężenia hydroksychlorochiny lub chlorochiny są natychmiast niedostępne i nie są pomocne w prowadzeniu leczenia. W celu oceny wpływu blokady kanału sodowego i hipokaliemii należy wykonać badanie EKG. Historia, obecność kluczowych cech badania fizykalnego, hipokalemia (fale U), przedłużony kompleks QRS i odstęp QTc w EKG powinny skłonić klinicystę do rozważenia możliwości zatrucia hydroksychlorochiną.

leczenie umiarkowanych i ciężkich ośrodków zatrucia hydroksychlorochiną ma dwie dominujące cechy. Po pierwsze, leczenie wspomagające i leczenie dróg oddechowych, w tym resuscytacja w objętości krystaloidów dożylnie, jest ważne dla umożliwienia klirensu nerkowego hydroksychlorochiny. Dodatkowo, wczesna intubacja orotracheal u osób z osłabieniem mięśni lub drgawek może poprawić przeżywalność . U osób z łagodnym zatruciem wykazującym łagodną hipokaliemię i pewne wydłużenie odstępu QTc bez sedacji lub osłabienia, wystarczające może być agresywne leczenie podtrzymujące z zastąpieniem potasu i ścisłe monitorowanie odstępu QTc na podstawie telemetrii.

zastąpienie potasu powinno nastąpić we wczesnym stadium klinicznym, ponieważ przedawkowanie hydroksychlorochiny i chlorochiny może spowodować głęboką hipokaliemię. Może to być zaburzone i zaostrzone, jeśli rozpoczynane są infuzje wodorowęglanu sodu w celu utrzymania QRS < 100 ms i (lub) infuzja epinefryny w celu utrzymania odpowiedniego skurczowego ciśnienia tętniczego krwi. W naszym przypadku ciężka hipokalemia poprzedzała jakiekolwiek rozpoczęcie leczenia tymi środkami, co dodatkowo potwierdza związek przyczynowy hipokalemii z zatruciem hydroksychlorochiną. Większość instytucji ma wytyczne dotyczące dożylnego zastępowania elektrolitów, które ograniczają ilość pozajelitowego zastępowania potasu w danym okresie. Jednakże tradycyjne dożylne drogi zastępcze mogą być niewystarczające do przeciwdziałania synergicznemu działaniu zatrucia hydroksychlorochiną i hipokaliemii wywołanej leczeniem; doraźnie może być konieczne dodatkowe doustne podawanie potasu-wraz z częstym monitorowaniem-w celu zapewnienia wystarczającego zwiększenia stężenia w surowicy i zminimalizowania ryzyka zaburzeń rytmu komorowego (Fig. 1). Monitorowanie po zatruciu powinno obejmować ocenę hiperkaliemii po wystąpieniu wewnątrzkomórkowych zmian potasu. Podanie doustnie węgla aktywowanego może zwiększyć klirens żółciowy hydroksychlorochiny i zmniejszyć toksyczność, ale należy rozważyć tylko wtedy, gdy pacjent jest przytomny, czujny i współpracujący . Drgawki, depresja oddechowa lub zaburzenia psychiczne mogą prowadzić do zasysania węgla aktywowanego. Przed podaniem należy rozważyć ryzyko i korzyści.

drugi składnik obejmuje ukierunkowane leczenie diazepamem dożylnym w wysokiej dawce i epinefryną. Zalecana dawka diazepamu obejmuje dożylne podanie w bolusie 1-2 mg / kg masy ciała, a następnie ciągły wlew 1-3 mg/kg przez 24 godziny . Sugerowana dawka epinefryny wynosi 0,25 µg/kg mc./minutę, miareczkowanie do skurczowego ciśnienia krwi > 90 mmHg. Leki te bezpośrednio wpływają na mechanizmy farmakologiczne, dzięki którym hydroksychlorochina wywiera toksyczność . Chociaż mechanizm, za pomocą którego diazepam rozwiązuje zaburzenia przewodzenia serca z hydroksychlorochiny, jest kontrowersyjny, zwierzęce modele przedawkowania chlorochiny pokazują, że po podaniu diazepamu stężenie chlorochiny w pełnej krwi wzrasta, podczas gdy stężenie chlorochiny w miocytach serca zmniejsza się . Sugeruje to, że diazepam może pośredniczyć w wyparciu chlorochiny z kanałów sodowych w sercu . Po drugie, diazepam może wywierać działanie antyarytmiczne poprzez wiązanie receptorów GABA miocytów serca, chociaż hipoteza ta nie wyjaśnia, dlaczego inne benzodiazepiny nie mają skuteczności w leczeniu zatrucia chlorochiną . Pomimo tego, podwójnie zaślepione, placebo, kontrolowane przez przypadek badanie wlewu diazepamu w porównaniu ze standardowym leczeniem wspomagającym sugerowało, że dodanie diazepamu nie zmienia przebiegu leczenia pacjentów z umiarkowanym zatruciem chlorochiną . Badanie to obejmowało wyłącznie osoby z umiarkowanym przedawkowaniem, Bez istotnych zaburzeń rytmu serca, drgawek lub niedociśnienia tętniczego w momencie wystąpienia objawów. Jest prawdopodobne, że u osób o cięższym zatruciu diazepam może powodować dodatkową śmiertelność lub zachorowalność. Epinefryna zwiększa inotropię i poprawia wydolność serca w sercu zatrutym hydroksychlorochiną. Ze względu na dużą objętość dystrybucji i znaczne wiązanie z białkami, hydroksychlorochina nie podlega usuwaniu za pomocą hemodializy . Dożylna Emulsja lipidowa (ILE) została również zasugerowana jako leczenie, działając jako „pochłaniacz lipidów” i redystrybuując lipofilową hydroksychlorochinę z tkanek do osocza . Jednak ILE może wywierać paradoksalny efekt, wyciągając toksyny z jelit i zwiększając ich krążenie ogólnoustrojowe. Ponieważ marginalny efekt hemodializy i ILE jest niejasny, jeśli nie paradoksalnie szkodliwy, obecny konsensus zaleca ich stosowanie, zwłaszcza jeśli stan pacjenta poprawia się lub pozostaje stabilny przy standardowej terapii . W tym przypadku zastosowanie leukoworyny w leczeniu potencjalnego jednoczesnego zatrucia metotreksatem nie miało wpływu na farmakodynamikę i toksykokinetykę hydroksychlorochiny .

podobnie jak w przypadku przedawkowania antagonisty kanału wapniowego w dużych dawkach insuliny euglycemicznej, rozpoczęcie stosowania dużych dawek diazepamu w bolusach i wlewach może być trudne dla niektórych klinicystów. Zalecamy wczesną komunikację z farmaceutami szpitalnymi i rozpoznanie wyzwań logistycznych związanych z przygotowaniem ciągłego wlewu diazepamu. W naszym przypadku zamówiono ciągły wlew diazepamu w dawce 1 mg/kg w ciągu 24 godzin, ale napotkano względy bezpieczeństwa i operacyjne, zmuszając nas do kontynuowania alternatywnej strategii podawania przerywanych dawek dożylnych 6.5 mg diazepamu co 2 godziny przez 24 godziny. Chociaż ciągły wlew diazepamu pozostaje standardem leczenia, interwencja ta może nie być dostępna z kilku powodów. Diazepam ma długi okres półtrwania (33-45 godzin) z aktywnym metabolitem, nordiazepamem (okres półtrwania 87 godzin), a postać dożylna zawiera 40% glikolu propylenowego . Pacjenci wymagający dużych dawek diazepamu powinni być monitorowani w kierunku kwasicy mleczanowej, w przypadku której u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby istnieje zwiększone ryzyko . Ze względu na wysoką lipofilność diazepam nie włącza się dobrze do roztworu i jest adsorbowany przez standardowe plastikowe worki infuzyjne, co powoduje, że pacjentowi podaje się mniej leków . Rozcieńczenie w płynach dożylnych, zwłaszcza jeśli jest wykonywane przy łóżku pacjenta z powodu zaistniałej potrzeby infuzji trwającej 30 minut, może spowodować wytrącenie leku z roztworu . Napar z diazepamem prawdopodobnie musiałby być przygotowany w stanie nierozcieńczonym w szklanym pojemniku, który jest rzadko dostępny . Na szczęście ten przypadek pokazuje, że przerywane dożylne bolusy diazepamu mogą osiągnąć pożądany efekt poprawy kompleksu QRS i odstępu QTc oraz zapobiegania zaburzeniom rytmu serca.

jeśli zastrzyk diazepamu jest niedostępny z powodu niedoborów leków lub jeśli zakup spowodowałby znaczne opóźnienie leczenia, można również rozważyć fenobarbital . Nie jest znana skuteczność alternatywnego leczenia benzodiazepinami w zmniejszaniu nieprawidłowości w zapisie EKG w przypadku przedawkowania hydroksychlorochiny. Podczas gdy inne benzodiazepiny, takie jak midazolam, mogą być stosowane w celu uzyskania sedacji u osób zaintubowanych, nie wiadomo, czy te benzodiazepiny będą skuteczne w usuwaniu zaburzeń przewodzenia serca opisanych w zatruciu hydroksychlorochiną.

ten przypadek miał kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie byliśmy w stanie uzyskać Potwierdzającego poziomu hydroksychlorochiny; ponieważ nie pomaga to w kierowaniu opieką kliniczną, skupiliśmy się na agresywnym zarządzaniu tym pacjentem. Bez poziomu ilościowego trudno jest zakwalifikować nasilenie przyjmowania tego pacjenta. Niemniej jednak zachęcamy toksykologów medycznych i lekarzy, którzy napotykają osoby z zatruciem hydroksychlorochiną, do korzystania z badania fizykalnego, analizy laboratoryjnej i EKG, aby kierować wyborem terapii dla tych pacjentów. Po drugie, nie uzyskaliśmy kompleksowego badania toksykologicznego, aby opisać brak innych leków nadużywania u tego pacjenta. Uznaliśmy, że historia dostarczona przez pacjenta i jego rodzinę oraz obecność wyników badań zgodnych z zatruciem hydroksychlorochiną były wystarczająco wiarygodne, aby rozpocząć terapię specyficzną dla hydroksychlorochiny.

Ogólnie rzecz biorąc, ten przypadek pokazuje znaczenie szybkiego rozpoznawania i leczenia zatrucia hydroksychlorochiną. Przewidujemy, że klinicyści mogą zostać poproszeni o rozpoznanie i leczenie tego toksydromu z coraz większą częstotliwością, ponieważ uwaga na hydroksychlorochinę jako potencjalną farmakoterapię choroby COVID-19 może zostać spopularyzowana, pomimo rosnących obaw dotyczących zwiększonej śmiertelności związanej z tym leczeniem . Różni światowi liderzy wielokrotnie reklamowali stosowanie hydroksychlorochiny do leczenia choroby COVID-19 pomimo braku rygorystycznych danych z badań klinicznych potwierdzających jej stosowanie. Osobiste anegdoty światowych liderów mogą mieć niekorzystny wpływ na promowanie stosowania hydroksychlorochiny w leczeniu i zapobieganiu COVID-19. Oprócz związku stosowania hydroksychlorochiny w kontekście pandemii COVID-19, Ważne jest, aby rozpoznać unikalne źródła narażenia na chlorochinę, takie jak środki czyszczące do akwarium (fosforan chlorochiny) i rozpocząć natychmiastowe leczenie osób, które wykazują wyniki zgodne z toksycznością.