PMC
dyskusja
w tym badaniu, wankomycyna AUC24/MIC była modelowana u dzieci otrzymujących zalecane dawki pediatryczne 40 mg/kg mc./dobę lub 60 mg/kg mc./dobę w zakresie wartości MIC. W analizie zastosowano dwie odrębne metody obliczeń. Po podaniu dawki 40 mg/kg mc./dobę wartość docelowa AUC24/MIC dla >400 została osiągnięta tylko wtedy, gdy wartość MIC izolatów MRSA wynosiła 0, 5 µg/ml. Dla izolatów MRSA o MIC ≥ 1.0, wartość AUC24/MIC wynosiła zawsze <400 w tej dawce. Po podaniu dawki 60 mg/kg mc./dobę zdolność do osiągnięcia AUC24/MIC >400 uległa znacznej poprawie, jeśli MIC wynosił 1, 0 µg/ml. Jeśli jednak MIC wynosił 2, 0 µg/ml, dawka 60 mg/kg mc./dobę nadal przewidywała AUC24/MIC znacznie poniżej 400. Ogólna zgoda obu metod w tym badaniu nadaje Ważność wynikom.
nasze jest pierwszym badaniem badającym wankomycynę AUC24/MIC w leczeniu zakażenia MRSA u dzieci. Rozszerzanie literatury dla zwierząt i dorosłych zdecydowanie sugeruje, że AUC24/MIC jest najlepszą miarą aktywności wankomycyny i osiągnięcie AUC24/MIC > 400 daje optymalne wyniki w leczeniu inwazyjnych zakażeń MRSA(9, 11). Nie ustalono jeszcze, czy związek ten dotyczy dzieci. Badania kliniczne oceniające AUC24/MIC i wyniki kliniczne u dzieci będą ważne, ponieważ staramy się zoptymalizować terapię wankomycyną w tej populacji.
Wankomycyna jest powszechnie stosowana w leczeniu podejrzewanych lub udowodnionych inwazyjnych zakażeń MRSA u dzieci, jednak badania nad jej farmakokinetyką w tej populacji są ograniczone. W naszym pierwszym podejściu do przewidywania AUC24 / MIC u dzieci wykorzystaliśmy szacunki klirensu wankomycyny z czterech badań pediatrycznych(15-18). Wszystkie cztery przewidywały podobne wartości auc24/MIC wankomycyny, ale te przewidywane przez Schaada i wsp. były nieco niższe dla każdej prognozy, biorąc pod uwagę większe oszacowanie klirensu. Należy zauważyć, że dwa inne badania obejmowały niemowlęta (15, 16). Biorąc pod uwagę, że czynność nerek u niemowląt jest zmniejszona w porównaniu z dziećmi, a główną drogą eliminacji wankomycyny jest nerka, klirens wankomycyny zgłoszony w tych dwóch badaniach prawdopodobnie nie zaniża rzeczywistego klirensu wankomycyny u dzieci. Dlatego Przewidywania z tych dwóch badań prawdopodobnie zawyżają AUC24 / MIC. Nasze drugie podejście wykorzystujące modele predyktorowe klirensu wankomycyny było na ogół zgodne z wartościami AUC24/MIC obliczonymi przy użyciu oszacowań klirensu wankomycyny z literatury pediatrycznej. Jedynym wyjątkiem były trzy modele predykcji, które nie osiągnęły AUC24/MIC >400 w szczególności u młodszych dzieci w dawce 60 mg/kg mc./dobę i MIC 1,0 µg / ml (Fig. 1B). Spośród tych trzech, w modelu Birta i Rodvolda obliczono bardzo wysoki pozanerkowy klirens składników, których nie można zaobserwować u małych dzieci(23, 25), podczas gdy model Ambrose ’ a wyrażał klirens wankomycyny jako równy klirensowi kreatyniny (24) (patrz dodatek). Można się spodziewać, że takie podejście spowoduje odchylenie wyników w kierunku niedoszacowania AUC24/MIC.
nasza analiza przedstawia podstawowe prace modelarskie, a nie DANE pacjentów. Modelowanie pozwala na wstępny wgląd bez kosztów, czasu i ewentualnych obaw związanych z bezpieczeństwem związanych z dodatkowymi badaniami klinicznymi u dzieci. Do większości obliczeń wykorzystano aktualne dane z badań pacjentów pediatrycznych. Niestety, Literatura farmakokinetyczna i farmakodynamiczna dotycząca stosowania wankomycyny u dzieci jest ograniczona, a wiele z zgłoszonych danych pochodzi z połączonych badanych populacji niemowląt i dzieci. Ponadto przyjęto założenia dla modeli predyktorowych wankomycyny CL, ponieważ większość modeli predyktorowych pochodzi z danych dorosłych. Należy jednak oczekiwać, że te dwa potencjalne uprzedzenia populacyjne przekręcą nasze wyniki w kierunku większych wartości AUC24 / MIC, ponieważ zarówno niemowlęta, jak i dorośli na ogół mają zmniejszoną czynność nerek w porównaniu z dziećmi. Niemniej jednak ważne będzie potwierdzenie stężenia AUC24 / MIC u dzieci.
minimalne stężenia wankomycyny w surowicy są rutynowo zalecane w celu optymalizacji dawkowania i monitorowania toksyczności. W przypadku zakażeń MRSA innych niż ośrodkowy układ nerwowy(OUN) sugerowano wartości docelowe wynoszące 5-15 µg/ml (24). Jednakże, wraz z pojawieniem się pełzania MIC i w świetle coraz częstszych doniesień o niepowodzeniach leczenia, dla niektórych dorosłych populacji określono zalecenia dotyczące osiągnięcia stężenia wankomycyny w surowicy 15-20 µg/ml(10). Doniesienia o minimalnych stężeniach wankomycyny w surowicy przy standardowym dawkowaniu u dzieci sugerują, że często występują znacznie niższe minimalne stężenia wankomycyny. W badaniu z udziałem niemowląt i dzieci leczonych z powodu podejrzenia zakażenia gronkowcowego, wankomycyna w dawce 40 mg/kg mc./dobę, dzielona co 6 godzin, osiągnęła wartości docelowe (5-15 µg / ml) u tylko 45% pacjentów z grupy kontrolnej(15). U pacjentów z nowotworami złośliwymi 88% pacjentów wymagało >60 mg/kg mc./dobę, aby osiągnąć te cele. Podobnie, w badaniu przeprowadzonym przez Glover et al.(30) pacjenci z dziecięcym oddziałem intensywnej terapii z prawidłową czynnością nerek wymagali podania średniej dawki 60 mg/kg mc./dobę, aby osiągnąć średnie minimalne stężenie leku wynoszące 7, 8 µg/ml. Dane te potwierdzają pogląd, że dawka początkowa wankomycyny wynosząca 40 mg/kg mc./dobę jest mało prawdopodobne, aby osiągnąć znacznie zwiększony poziom wankomycyny u dzieci.
podczas gdy zwiększenie koryt w surowicy jest zwykle związane z większą wartością AUC, wartość minimalna w surowicy nie odzwierciedla bezpośrednio wartości AUC. Okres najmniejszej aktywności leku jest w dużym stopniu zależny od odstępu między dawkami (tzn. w przypadku danej dawki dobowej dłuższy odstęp między dawkami skutkuje niższym okresem najmniejszej aktywności leku). Dlatego dostosowanie dawki w zależności od samego okresu najmniejszej aktywności preparatu może być klinicznie mylące. Jeśli ekspozycja na wankomycynę (tj. AUC) u dzieci jest istotne, dlatego konieczne będzie opracowanie praktycznych klinicznie metod pomiaru AUC u dzieci.
ostatnie doniesienia o niepowodzeniach leczenia MRSA można zrozumieć ze względów farmakodynamicznych. Obecnie uważa się, że wrażliwy jest MIC 2,0 µg / ml. Ale nasze prace modelarskie pokazują, że nie jest możliwe osiągnięcie AUC24/MIC >400, gdy MIC wynosi 2,0 µg/ml nawet przy 60 mg/kg/dobę. Podobnie wykazano to u dorosłych (9, 31). W związku z tym w strategiach leczenia należy zdecydowanie rozważyć alternatywne środki, takie jak linezolid lub daptomycyna, w celu optymalnego leczenia inwazyjnych zakażeń MRSA z MIC ≥2, 0 µg/ml. Nasze prace wykazały również, że stosowanie dawki wankomycyny 40 mg / kg/dobę u dzieci, nawet gdy MIC wynosi 1,0 µg/ml, nie osiąga AUC24/MIC >400, co sugeruje, że dawka ta może nie być najodpowiedniejszym wyborem, jeśli MIC 1,0 µg / ml jest powszechnie obserwowany w danej placówce. Ponadto niepowodzenie leczenia wankomycyną u szczepów rzekomo wrażliwych (zwłaszcza gdy MIC wynosi ≤ 1,0 µg / ml) powinno wzbudzić podejrzenie heteroresistancji.
z powodu obaw o zwiększenie niepowodzeń leczenia wankomycyną, MIC50/90 1,0 µg/ml i opisanych tutaj prac modelarskich, w lipcu 2008 roku przyjęto w naszej placówce nową strategię dawkowania wankomycyny. U dzieci z prawidłową czynnością nerek i podejrzanymi lub udowodnionymi inwazyjnymi zakażeniami MRSA, nasza początkowa dawka początkowa wynosi 60 mg/kg mc./dobę (15 mg / kg mc. IV. co 6 godzin). Na podstawie wyników naszego badania jest prawdopodobne, że ta strategia dawkowania byłaby odpowiednia dla innych instytucji pediatrycznych, które często leczą Izolaty gronkowcowe Z MIC 1,0 µg/ml.
podsumowując, obecnie zalecane empiryczne dawkowanie wankomycyny u dzieci w dawce 40 mg/kg mc./dobę jest mało prawdopodobne, aby osiągnąć zalecany cel farmakodynamiczny AUC24/MIC > 400 W MRSA o MIC 1, 0 µg / ml lub większym. Implikacje tych ustaleń są następujące: 1) empiryczne leczenie inwazyjnych zakażeń MRSA u dzieci należy rozważyć dawkę wankomycyny 60 mg / kg mc. / dobę; 2) aktywny nadzór nad trendami MIC jest ważny w rozważaniach dotyczących dawki początkowej; 3) konieczne są dalsze badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci w celu optymalizacji dawkowania wankomycyny.