PMC
dyskusja
w badaniach przedstawionych tutaj wykazaliśmy, że MCT poprawia indukowaną wysoką temperaturą defekt w wydajności wysiłkowej i funkcji mięśni szkieletowych u myszy. Wiązało się to również z aktywacją szlaków sygnałowych Akt i AMPK, hamowaniem sygnalizacji TGF-β, a następnie zwiększeniem biogenezy mitochondriów i metabolizmu w mięśniach szkieletowych (Fig.
nasze wyniki są zgodne z najnowszymi odkryciami MCT, w połączeniu z leucyną i witaminą D, zwiększają siłę mięśni i funkcje u ludzi . Autorzy poinformowali, że połączenie MCT, ale nie LCT, leucyny i witaminy D, zwiększa masę ciała, siłę chwytu prawej ręki, szybkość chodzenia, wydajność testu otwierania i zamykania nóg i szczyt w porównaniu do grupy kontrolnej w 3-miesięcznym badaniu u słabych osób w podeszłym wieku . Jednak z powodu braku grupy tylko MCT, dokładnej roli MCT w sile i funkcji mięśni nie można było stwierdzić . Doniesiono, że MCT nie zapewnia korzystnego wpływu na wydajność ćwiczeń w normalnych warunkach u ludzi, ale nie jest jasne, czy jest to również prawdą w warunkach stresu, takich jak stres cieplny, gdy wydajność ćwiczeń i Pojemność są osłabione . W ten sposób zbadaliśmy wpływ MCT na gorące środowiska wywołane zmniejszenie zdolności wysiłkowej. Nasze badania wykazały, że MCT zachowuje wydajność wysiłkową wywołaną stresem cieplnym i upośledzenie zdolności u myszy.
MCT odgrywa rolę w zmniejszaniu masy ciała w porównaniu do grupy żywienia LCT zarówno u ludzi, jak i gryzoni . Pokazaliśmy, że nie ma znaczących różnic między grupami w masie ciała. Jest to zgodne z wcześniejszymi ustaleniami wykazującymi, że istotna zmiana masy ciała występuje tylko w przypadku porównywania MCT karmiących myszy z LCT, ale nie myszy karmiących je dietą chow . Uważamy, że może to być spowodowane przyczynami 2: 1) potencjalny efekt ochronny MCT może istnieć w celu ochrony organizmu przed odwodnieniem wywołanym stresem cieplnym i utratą wagi; i 2) potencjalny wzrost masy mięśniowej. Potrzebne są dalsze badania, aby ocenić, czy suplement MCT zwiększa masę mięśniową, szczególnie w warunkach stresu cieplnego.
kolejnym intrygującym odkryciem obecnego badania jest zwiększona biogeneza i metabolizm mitochondriów przez MCT in vivo. Mitochondria są kluczowym organellem do całkowitego utleniania glukozy i kwasów tłuszczowych oraz wytwarzania ATP, najbardziej krytycznym źródłem energii dla skurczu mięśni. Tak więc oczekuje się, że zwiększona wytrzymałość biegowa jest połączona ze zwiększoną wydajnością energii z mitochondriów, co może być spowodowane zwiększoną regulacją masy mitochondriów lub zwiększonym metabolizmem mitochondriów. PGC-1α i Tfam są głównymi regulatorami biogenezy mitochondriów . Zwiększone poziomy PGC-1α i Tfam u myszy leczonych MCT sugerują pozytywną rolę MCT w biogenezie mitochondriów w mięśniach szkieletowych. Z drugiej strony, ćwiczenie jest również niezależnym regulatorem biogenezy mitochondriów, a zatem zwiększona biogeneza mitochondriów może być również wynikiem zwiększonej wydajności ćwiczeń przez MCT. Podczas gdy wzmocnienie metabolizmu mitochondriów poprzez zwiększenie aktywności enzymów w różnych kompleksach w mitochondriach przez MCT podnosi kwestię zwiększonego stresu oksydacyjnego w mięśniach szkieletowych, Montgomery i współpracownicy wykazali, że MCT jest związany z niższym poziomem reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach mięśniowych C2C12 i mitochondriach wyizolowanych z tkanki mięśniowej myszy . Zaobserwowano również mniejsze nagromadzenie oksydacyjnych uszkodzonych lipidów i białek w grupie leczonej MCT. Zgodnie z tymi raportami, Saifudeen et al. wykazano również, że 4-miesięczne leczenie 5% MCT zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych, zmniejsza przerost i stres oksydacyjny wraz z utrzymaniem poziomu energii w sercu zarówno u 2 – i 4-miesięcznych szczurów . Sugerują one, że MCT promować metabolizm mitochondrialny bez generowania stresu oksydacyjnego w mięśniach szkieletowych.
nasze badania mechanistyczne wykazały, że zwiększona biogeneza mitochondriów może być spowodowana aktywacją szlaków sygnałowych Akt i AMPK. Są to również główne szlaki sygnalizacyjne związane z metabolizmem glukozy i lipidów w mięśniach szkieletowych. Około 70-80% glukozy jest pobierane przez mięśnie szkieletowe i jest albo przechowywane jako glikogen do przyszłego użytku lub bezpośrednio utleniane do energii . Wychwyt glukozy jest regulowany przez insulinę, receptor insulinowy i końcową kaskadę fosforylacji. Akt znajduje się w sercu tej kaskady, a aktywacja Akt przez fosforylację prowadzi do translokacji transportera glukozy 4 (GLUT4) do błony plazmatycznej w celu zainicjowania wychwytu glukozy. Fosforylacja Akt jest również ważnym wskaźnikiem wrażliwości mięśni szkieletowych na insulinę. Pokazujemy w naszym badaniu, że karmienie MCT znacząco zwiększa poziom fosforylacji Akt i jego dolnej cząsteczki mTOR, co sugeruje, że MCT zwiększa wrażliwość na insulinę i wykorzystanie glukozy w mięśniach szkieletowych, co jest zgodne z badaniami przeprowadzonymi w linii komórkowej C2C12 . Z drugiej strony, całkowita forma białka i fosforylacji AMPK, enzymu, który odgrywa rolę w homeostazie energii komórkowej, są zwiększone w mięśniach szkieletowych myszy karmiących MCT. Aktywacja AMPK w mięśniach szkieletowych jest połączona z hamowaniem lipogenezy, stymulacją utleniania kwasów tłuszczowych i wychwytu glukozy w mięśniach. Nasze dane wykazały, że chociaż stosunek fosforylacji do całkowitego poziomu AMPK nie jest zwiększony, zarówno fosforylowane, jak i całkowite AMPK są podwyższone w mięśniu szkieletowym. Oznacza to, że zwiększona fosforylacja pochodzi ze zwiększonego białka całkowitego, podczas gdy jego aktywacja nie ma wpływu. Uważamy zatem, że MCT nie wpływa ani na aktywność kinaz wyjściowych AMPK, takich jak kinaza serynowo–treoninowa kinaza wątrobowa B1 (LKB1), ani na stosunek AMP do ATP w mięśniach szkieletowych. Nasze ustalenia dotyczące zwiększonego całkowitego AMPK i fosforylacji AMPK w mięśniach szkieletowych przez MCT implikują wzrost metabolizmu lipidów i glukozy, ale spadek syntezy kwasów tłuszczowych. Może to być również mechanizm molekularny, dzięki któremu MCT zwiększa wydatek energetyczny i zużycie tlenu zgłaszane przez inne grupy in vivo i in vitro . Tak więc, byłoby wielkim zainteresowaniem zbadać, czy MCT reguluje metabolizm glukozy i lipidów poprzez aktywację zarówno szlaków sygnałowych Akt I AMPK w mięśniu szkieletowym in vivo; i podstawowe mechanizmy, za pomocą których MCT aktywuje szlaki sygnałowe Akt I AMPK zasługują na dalsze badania.
sygnalizacja TGF-β jest wymagana do prawidłowej naprawy tkanek; jednak nadmierna sygnalizacja TGF-β może prowadzić do silnej ekspresji genów profibrotycznych w fibroblastach, co prowadzi do zwłóknienia tkanek . Wykazano, że TGF-β hamuje ekspresję genów związanych z funkcją mitochondrialną, w tym PGC-1α i NRF-2, ERR-α i PPAR-γ . Sygnalizacja TGF-β moduluje metabolizm energii poprzez kontrolowanie metabolizmu mitochondriów zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio w różnych typach komórek. TGF-β hamuje oddychanie złożone IV i mitochondrialne, co z kolei prowadzi do zwiększenia ROS i zmniejszenia potencjału błony mitochondrialnej związanego z starzeniem się komórek nabłonka norek płuc . Donoszono również, że TGF-β negatywnie reguluje UCP2, mitochondrialne białko odsprzęgające znajdujące się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i ułatwia rozpraszanie energii jako ciepło, zmniejszając w ten sposób energię wyjściową z mitochondriów. . Nasze dane na temat hamowania Smad3 w mięśniach szkieletowych przez karmienie MCT pokazują możliwość MCT zwiększa wytwarzanie ATP poprzez hamowanie sygnalizacji TGF-β i wzrost ekspresji genu PGC – 1α. Wzrost ekspresji genu TGF-β i poziomu białka u myszy leczonych MCT może być sprzężeniem zwrotnym niedoboru jego sygnalizacji w dalszym ciągu, które naśladują status „oporności TGF-β”.
szlaki sygnałowe TGF-β odgrywają również istotną rolę we wczesnym rozwoju embrionalnym i w regulacji homeostazy tkanek . Deregulowana sygnalizacja odgrywa kluczową rolę zarówno w rozwoju nowotworów, jak i przerzutów . Donoszono, że szlaki sygnałowe TGF-β odgrywają podwójną rolę w regulacji wzrostu guza i przerzutów. Hamują nowotwory i wczesne nowotwory poprzez hamowanie cyklu komórkowego, indukcję apoptozy i wzrost odpowiedzi immunologicznej . Z drugiej strony, hamujące działanie TGF-β na nowotwory może zostać utracone w wielu typach agresywnych nowotworów, podczas gdy promujące nowotwór i proinwazyjne odpowiedzi pozostają i przeważają, prowadząc do rozwoju przerzutów odległych . Ponadto ekspresja tgfß koreluje ze stadium nowotworu; i blokowanie szlaku sygnałowego TGFß może zapewnić unikalne strategie terapeutyczne w leczeniu przerzutów nowotworowych . Nasze dane wykazały wzrost poziomu Tgfß, ale spadek Smad3 wywołany leczeniem MCT, ale nadal nie jest jasne, czy MCT odgrywa rolę w nowotworze poprzez działanie na szlak sygnałowy TGFß. Mimo że MCT był stosowany jako źródło diety ketogenicznej w celu ułatwienia leczenia raka poprzez wpływ na metabolizm glukozy i wzrost guza przy zachowaniu stanu odżywienia pacjenta, jego dokładna rola w supresji guza pozostaje w dużej mierze nieznana. Tak więc, więcej badań są potrzebne do wyjaśnienia skutków i podstawowych mechanizmów MCT w guzach.
podsumowując, nasze badanie dostarczyło pierwszych dowodów na to, że MCT, jako suplement diety, zachowuje zaburzenia wywołane wysoką temperaturą w wydajności ćwiczeń i funkcji mięśni. Może to być pośredniczone poprzez aktywację mięśniowych szlaków sygnałowych Akt i AMPK, hamowanie szlaku sygnałowego TGF-β i późniejsze zwiększenie biogenezy mitochondriów i metabolizmu w mięśniach szkieletowych. Nasze badanie ujawnia nową rolę MCT w ćwiczeniach, dostarczając dowodów na leczenie dysfunkcji mięśni i upośledzenia ćwiczeń u pacjentów poprzez przyjmowanie MCT jako suplementu diety.