skopolamina
IX przykład # 4 wyzwanie skopolaminy do oceny funkcji poznawczych
skopolamina jest lekiem stosowanym w leczeniu choroby lokomocyjnej oraz pooperacyjnych nudności i wymiotów. Belladona lub zabójcza roślina psiankowa zawiera alkaloid topanowy, skopolaminę, która działa jako konkurencyjny antagonista receptorów muskarynowych cholinergicznych. Chociaż jest powszechnie uważany za niespecyficznego antagonistę, ma swoistość dla podtypów muskarynowych M1 i prawdopodobnie M5 (Klinkenberg & Blokland, 2010). Ponadto możliwe jest zaangażowanie mechanizmów receptora NMDA, zwłaszcza w hipokampie grzbietowym (Khakpai et al., 2012). Podawanie skopolaminy powoduje deficyty w testach pamięci rozpoznawania wizualnego, praktyki wizualnej, przypominania werbalnego, przypominania wizualnego, prędkości psychomotorycznej i funkcji wizuoperceptualnej (zobacz opinie: Więcej, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
skopolamina została dobrze rozpoznana ze względu na jej zdolność do wywoływania zaburzeń pamięci, które mają pewną Ważność twarzy (tj. Jest to standardowy związek odniesienia do indukowania deficytów związanych z wiekiem i demencją u zdrowych młodych i zdrowych starszych ludzi oraz w zwierzęcych modelach nieprawidłowego poznawania i starzenia się. Amnezja, wywołana moją skopolaminą, naśladuje utratę pamięci demencji (Flood & Czerkin, 1986). Hipoteza związanego z wiekiem spadku funkcji poznawczych i zaangażowania integralności cholinergicznej opiera się na wielu badaniach dotyczących skopolaminy jako narzędzia farmakologicznego. Skopolamina jest szeroko stosowana do oceny roli integralności cholinergicznej w zwierzęcych modelach demencji i jest standardowym modelem do oceny nowych leków stosowanych w chorobie Alzheimera, w których uważa się, że zaangażowane są mechanizmy cholinergiczne.
rola acetylocholiny w uczeniu się i pamięci została podsumowana przez Hasselmo (2006). Acetylocholina jest kluczowa w roli hipokampa w przechodzeniu między kodowaniem A odzyskiwaniem pamięci. Wysoka acetylocholina sprzyjałaby pozyskiwaniu nowych informacji, a niska acetylocholina pozwala na odzyskiwanie wcześniej przechowywanych wspomnień. Hipoteza przewiduje, że niska acetylocholina upośledza kodowanie, A konsolidacja i odzyskiwanie jest zaburzone przez wysoką acetylocholinę. Skopolamina, antagonista cholinergiczny, głównie upośledza przyswajanie, a nawet może ułatwiać konsolidację i przewiduje się, że zaburza kodowanie (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Głównym efektem skopolaminy wydaje się być pamięć werbalna i być może procesy uwagi, chociaż istnieją różne doniesienia na temat uwagi. Rusted and Warburton (1988) poinformowali w dobrze cytowanym artykule, że deficyty wydajności wywołane skopolaminą są ograniczone do elementów pamięci roboczej, rozwiązywania problemów i zadań związanych z przetwarzaniem wizualnym. Podawanie skopolaminy zdrowym osobom starszym wykazuje również deficyty w rozwiązywaniu problemów wykonawczych i pamięci roboczej(Laczó et al., 2016).
wartość prowokacji skopolaminowej u ludzi jako narzędzia translacyjnego do poznawania w rozwoju leku zależy w dużej mierze od pomiarów odpowiedzi PD. Dostępnych jest wiele testów neuropsychologicznych, koncentrujących się na określonych zaburzeniach poznawczych, a każdy z nich ma swój poziom walidacji i łatwość użycia w warunkach badania klinicznego em. Komputerowe testy, w przeciwieństwie do „ołówka i papieru”, zostały w dużej mierze przyjęte przez jednostki wczesnej fazy klinicznej. Skomputeryzowane testy umożliwiają personelowi badawczemu efektywne prowadzenie małych, ukierunkowanych badań klinicznych z powtarzanymi pomiarami po podaniu dawki. Ponadto dostawcy tych testów opracowali panele specyficzne dla choroby, które uważa się za wrażliwe na specyficzne dla choroby nieprawidłowości. Poziom walidacji jest różny, a projektant badania klinicznego musi być świadomy swoich indywidualnych mocnych i słabych stron.
Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) opracował system pomiaru Poznania, który jest zbudowany na translacji między modelami zwierzęcymi (gryzonie i myszy) i człowieka. Obiekt stymulacji pojawia się na monitorze dotykowym, umożliwiając zwierzęciu lub człowiekowi wybór. The paired-associated learning task (Pal) jest specjalnie ukierunkowany na chorobę Alzheimera, w której występuje deficyt pamięci wzrokowej i nowe uczenie się pochodzące z hipokampu (Bartko et al., 2011). Test PAL jest zgłaszany, aby umożliwić klinicystom identyfikację i przewidywanie konwersji łagodnych zaburzeń poznawczych do choroby Alzheimera (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL był stosowany ze skopolaminą u zdrowych dorosłych ludzi, z różnicami wykazującymi jakość upośledzenia w porównaniu z diazepamem i demencją(Robbins et al., 1997).
badania kliniczne CogState opracowały również skomputeryzowaną baterię testową, która jest dostosowana do wskazań choroby. W przypadku choroby Alzheimera bateria neuropsychologiczna składa się z oceny międzynarodowego testu pamięci werbalnej (Lim et al., 2009), pamięć wzrokowa pamięć robocza, separacja wzorców (Maruff et al., 2013) i visual paired associate learning (Rentz et al., 2011).
wreszcie cognitive drug research system (CDR) ma skomputeryzowany system testowania, który jest nastawiony na nieprawidłowości w skupieniu, w tym testy prostego czasu reakcji, czasu reakcji wyboru (i czujności cyfrowej), pamięci roboczej (numerycznej i przestrzennej), pamięci epizodycznej (natychmiastowe i opóźnione przywoływanie słów) i rozpoznawania obrazu (Wesnes, Ward, McGinty,& Petrini, 2000).
model wyzwania skopolaminy u ludzi został użyty u zdrowych młodych dorosłych i zdrowych osób starszych, którzy mają normalne funkcje poznawcze, aby uzyskać podstawową wiedzę na temat struktur mózgu i zaangażowania cholinergicznego w pamięć i starzenie się. Model został wykorzystany do oceny nowych leków wzmacniających pamięć. W ramach oceny typowe jest odwrócenie amnezji wywołanej skopolaminą za pomocą inhibitora acetylocholinoesterazy, takiego jak donepezil, w celu wykazania roli blokady cholinergicznej (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
oprócz odpowiedzi neuropsychologicznych, badania obrazowania mózgu, wykorzystujące fMRI, są prowadzone ze skopolaminą, aby lepiej zrozumieć regiony aktywacji mózgu związane z uwagą, uczeniem się i pamięcią (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Ponadto testy te mogą być stosowane translacyjnie, porównując z badaniami na zwierzętach jako środek do zrozumienia roli napędu cholinergicznego w starzeniu się, pamięci i zachowaniu.
zadania pamięci i punkty końcowe różnią się między laboratoriami, podobnie jak podawanie skopolaminy. W jednej z oryginalnych opublikowanych prac skopolaminę w dawce 1,0 i 0,5 mg podawano dożylnie zdrowym młodym (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) i zdrowym osobom w podeszłym wieku (Sunderland et al., 1986). Rusted i Warburton (1988) podawano podskórnie 0,6 mg zgodnie z ich dobrze cytowanym artykułem. Ogólnie rzecz biorąc, testowanie pamięci jest powtarzane do 2 godzin po podaniu dawki, chociaż upośledzenie może trwać do 7 godzin w tym modelu. Robbins et al. (1997) oraz Fredrickson et al. (2008) skonstruował odpowiedź dawkową skopolaminą w zakresie od 0,2 do 0,6 mg podawaną podskórnie odpowiednio na sparowanych towarzyszach i uczeniu labiryntu. Snyder et al. (2014) podawano niską dawkę 0,2 mg podskórnie zdrowym osobom w podeszłym wieku, którzy mieli czynniki ryzyka rozwoju choroby Alzheimera i mierzyli nieprawidłowe reakcje funkcjonowania wykonawczego za pomocą labiryntu Grotona. Dawka ta powodowała upośledzenie funkcji wykonawczych i pamięci roboczej tylko przez 5 godzin, w porównaniu z większymi dawkami, które powodują upośledzenie pamięci do 9 godzin. Ponadto byli również w stanie odwrócić upośledzenie za pomocą donepezylu w dawce 5 mg.
podsumowując model wyzwania skopolaminy u ludzi służy jako cenne narzędzie dla naukowców translacyjnych, którzy koncentrują się na badaniu pamięci, uczenia się i zaangażowania centralnego układu cholinergicznego. Testy behawioralne zapewniają homologię w zwierzęcych i ludzkich modelach poznawczych wspomagających trafność konstrukcji modeli zwierzęcych. Agoniści i antagoniści cholinergiczni mogą być wiarygodnie testowani u ludzi w celu oceny różnic PK/PD u różnych gatunków, co pozwala na ocenę porównawczą leków prokognitywnych. Dawki dla przyszłych badań fazy 2 można uzyskać na podstawie porównań przy użyciu znanych cholinergicznych sond farmakologicznych i leków porównawczych. Choroba Alzheimera charakteryzuje się utratą napięcia cholinergicznego, który wpływa na stan poznawczy (Whitehouse, 1986). Dlatego też model prowokacji skopolaminy u ludzi może być stosowany jako model dla otępienia przedklinicznego, u pacjentów w podeszłym wieku, u których istnieje ryzyko wystąpienia otępienia. Model wyzwania skopolaminy, podobny do innych wyzwań farmakologicznych, ma wartość dla jego zdolności do scharakteryzowania farmakodynamiki nowych związków o różnych mechanizmach działania, jeśli szlaki obejmują ton cholinergiczny. Istnieje solidna historia publikacji około 30 lat; jednak nadal istnieją pewne różnice między laboratoriami głównie w podawaniu skopolaminy i wyborze behawioralnych testów neuropsychologicznych. Być może wykorzystanie neuroobrazowania może pomóc w walidacji poprzez zapewnienie obiektywnych pomiarów aktywacji mózgu. Wreszcie model skopolaminy nie powinien być stosowany jako predyktor skuteczności, chyba że złożony mechanizm działania opiera się głównie na modulacji tonu cholinergicznego (np. agonista cholinergiczny).