Skuteczność kliniczna świeżo mrożonego osocza w porównaniu z koncentratami czynnika krzepnięcia w leczeniu koagulopatii u pacjentów z masywnym krwawieniem/Medicina Intensiva

okołooperacyjne wskazania do suplementacji czynnika krzepnięcia

zabiegi chirurgiczne i rozległe urazy są często związane ze znacznym zaburzeniem zdolności hemostatycznej, spowodowanym utratą, spożyciem, endogennym hamowaniem (szlakiem białka C), rozcieńczeniem czynników krzepnięcia i zwiększonym rozpadem skrzepów (fibrynoliza). Leczenie hemostatyczne u pacjentów bez wcześniej istniejących zaburzeń hemostatycznych ma na celu zastąpienie kluczowych składników (czynników krzepnięcia i innych składników krwi) przez transfuzję allogenicznych produktów krwiopochodnych, w tym świeżego mrożonego osocza (FFP), koncentratu płytek krwi (PC), krwinek czerwonych (RBC), a w niektórych krajach krioprecypitatu lub koncentratów czynników krzepnięcia. Najczęściej nie jest to profilaktyczne podawanie czynników krzepnięcia do poziomów ponadnormalnych, ale raczej korekta krytycznie obniżonej aktywności lub poziomów czynnika krzepnięcia.1 koagulopatia musi być szybko naprawiona, aby zapobiec obciążającemu krwawemu błędnemu cyklowi prowadzącemu do masywnego krwawienia i masywnej transfuzji.1,2 należy zauważyć, że fibrynogen jest pierwszym czynnikiem krzepnięcia, który wcześnie obniża się do poziomu nieoptymalnego podczas krwawienia i koagulopatii rozcieńczającej; dlatego zaleca się wczesną suplementację fibrynogenem u pacjentów z odpowiednim krwawieniem, aby utrzymać stężenie fibrynogenu w osoczu powyżej 1,5-2,0 g/L. 1 czynniki krzepnięcia wymagane do wytwarzania trombiny późno obniżają się do poziomu nieoptymalnego; w związku z tym nie zaleca się suplementacji kompleksem protrombiny w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z krwawieniem.

alternatywy dla suplementacji czynnika krzepnięcia

zazwyczaj standardowy preparat FFP zawiera 2,0 g/L fibrynogenu (co odpowiada 0,6 g w jednostce 300 ml), a także inne czynniki pro – i antykoagulacyjne występujące w osoczu, białkach ostrej fazy (cytokinach), elektrolitach, immunoglobulinach i albuminach. Stężenia są niejednorodne w zależności od dawcy i sposobu przygotowania.

pasteryzowany i liofilizowany koncentrat fibrynogenu ludzkiego zazwyczaj rozpuszcza się w 50 ml jałowej wody do końcowego stężenia 20 g/L (10 razy wyższe stężenie końcowe niż FFP). Każda fiolka koncentratu fibrynogenu zawiera około 1,0 g fibrynogenu, a także albuminę, chlorowodorek L-argininy, chlorek sodu i cytrynian sodu. Skoncentrowana dawka fibrynogenu dostarczana przez koncentrat fibrynogenu może być korzystniejsza niż FFP w celu przywrócenia stężenia fibrynogenu w osoczu ze względu na jego szybką dostępność (brak rozmrażania), zmniejszoną objętość (szybszy czas infuzji) i zwiększone bezpieczeństwo, a ostatnio zasugerowano, że jest bardziej skuteczna niż podawanie FFP.

koncentraty kompleksów protrombiny (PCC) zawierają czynniki krzepnięcia II, VII, IX I X w stężeniach w zależności od procesu wytwarzania, ale wyższych niż w FFP. W krwawieniach okołooperacyjnych PCC zawierające aktywowane czynniki krzepnięcia (aktywność omijająca czynnik ósmy) nie jest rutynowo stosowana.

rutyna kliniczna pomimo słabej skuteczności

kliniczne zastosowanie FFP w terapii składowej zwiększyło się w ciągu ostatnich czterech dekad. Raporty o sukcesie wysokich FFP: współczynniki RBC mogą być odpowiedzialne za niektóre z tego wzrostu. Korzyści z jakiejkolwiek interwencji powinny przewyższać ryzyko: FFP wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności.4 kwestionowano dowody potwierdzające skuteczność FFP w okresie okołooperacyjnym lub jego odpowiednie dawkowanie w okresie rozległej transfuzji krwi3, 5: w poprzednich przeglądach systematycznych stwierdzono, że skuteczność FFP była niespójna we wszystkich ocenianych wynikach. Ogólnie rzecz biorąc, FFP wykazało pozytywny wpływ na 28% i negatywny wpływ na 22% wyników. Istnieją ograniczone dowody na to, że FFP zmniejszyła śmiertelność: 50% przypadków związanych z FFP ze zmniejszoną śmiertelnością (typowo uraz/masywne krwawienie), podczas gdy 20% było związanych ze zwiększoną śmiertelnością (typowo chirurgiczne/nie masywne krwawienie). Dowody na skuteczność koncentratu fibrynogenu były konsekwentnie pozytywne i nie zgłaszano żadnych negatywnych skutków. Porównując FFP z koncentratem fibrynogenu, ten ostatni był lepszy dla >50% wyników pod względem zmniejszenia utraty krwi, wymagań dotyczących transfuzji allogenicznej, długości Oddziału Intensywnej Terapii i pobytu w szpitalu oraz zwiększenia stężenia fibrynogenu w osoczu. W ramach przeglądu Cochrane oceniono stosowanie fibrynogenu w koncentracie u pacjentów z krwawieniem, stwierdzając, że wydaje się on zmniejszać zapotrzebowanie na transfuzję, ale uzasadnione są dalsze badania w celu wykazania jego szkodliwości i korzyści.Należy jednak zauważyć, że obecnie nie ma dowodów na to, że inne terapie, takie jak osocze terapeutyczne lub krioprecypitat, są bezpieczniejsze lub skuteczniejsze w leczeniu nabytego krwawienia.

skuteczność kliniczna FFP jest niższa od PCC, np. w scenariuszu klinicznym odwrócenia warfaryny.1 Brak dowodów porównujących skuteczność FFP z PCC w przywracaniu wytwarzania trombiny w przypadku zmniejszenia masywnego krwawienia. Obecnie nie są dostępne koncentraty czynników, np. dla czynnika krzepnięcia V, XI. po przetoczeniu masowym zastąpienie tych enzymów można osiągnąć jedynie przez przetoczenie FFP.7,8

z punktu widzenia najlepszych dostępnych dowodów naukowych wniosek może być następujący: waga dowodów wydaje się nie potwierdzać skuteczności klinicznej FFP u pacjentów z operacjami chirurgicznymi/masywnymi urazami i sugeruje, że może to być szkodliwe. Zgodnie z metodologią evidence-based medicine racjonalne byłoby zalecenie, aby FFP nie był stosowany poza badaniami klinicznymi w substytucji kompleksów fibrynogenu i protomb, dopóki dalsze dane nie wykażą możliwości zastosowania osocza w leczeniu koagulopatii u pacjentów z krwawieniem. Obecnie trwają 4 randomizowane, kontrolowane badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapeutycznego osocza w porównaniu z innymi dostępnymi metodami leczenia hemostatycznego w suplementacji fibrynogenem; jak dotąd nie opublikowano żadnych danych.

terapia objętościowa w ciężkich krwawieniach

masowe protokoły oparte na stosunku transfuzji dostarczają na każdą kombinację 1 jednostki FFP, RBC i PC około 600 ml. Odtworzenie tych 3 allogenicznych produktów krwiopochodnych prowadzi do rozcieńczenia erytrocytów, płytek krwi i poziomów fibrynogenów9; odpowiednia i terminowa korekta koagulopatii nie jest możliwa. Bezwzględna hipowolemia spowodowana utratą krwi nie jest zalecanym wskazaniem do FFP8; istnieją bezpieczniejsze alternatywy z roztworami koloidalnymi/krystaloidalnymi.1 europejskie wytyczne dotyczące urazów zalecają unikanie transfuzji osocza u pacjentów bez znacznego krwawienia (Stopień 1B), niezależnie od hipowolemii.10 ostatnie dane dotyczące korzystnego wpływu FFP na glikokalyks nie pozwalają na bezpośrednie porównanie z albuminą i syntetycznym roztworem koloidalnym, które również chronią wyściółkę śródbłonka.

opłacalność

opłacalność protokołu transfuzji opartej na stosunku FFP nie została jeszcze zbadana.1 wdrożenie monitorowanych algorytmów zarządzania ukierunkowanych na cele, wykorzystujących głównie koncentraty czynników krzepnięcia, przy jednoczesnym unikaniu allogenicznych produktów krwiopochodnych, w tym FFP, może obniżyć koszty urazów, kardiochirurgii i transplantacji wątroby.1 Warto zauważyć, że ogólne koszty zostały zmniejszone pomimo wyższych kosztów bezpośrednich koncentratów czynników krzepnięcia i testów lepkosprężystych.

wnioski i perspektywy

brak jest wysokiej jakości dowodów potwierdzających skuteczność kliniczną FFP w okresie okołooperacyjnym lub masywnym urazie, pomimo długiego okresu jego stosowania. Uzasadnione są kontrolowane badania z trwałymi procedurami oślepiania i randomizacji.

obecnie FFP jest nadużywane, FFP jest nadużywane w celu uzupełnienia objętości krwi, odpowiednie parametry laboratoryjne do oceny wskazań do leczenia hemostatycznego są niedostatecznie wykorzystywane (np. poziom fibrynogenu lub polimeryzacja fibrynogenu; potencjał wytwarzania trombiny), niekorzystne skutki i szkody związane z transfuzją osocza nie są monitorowane i ignorowane.

Indywidualne, racjonalne zachowanie transfuzji osocza z dokładnym monitorowaniem wskazań, skuteczności (np. parametry laboratoryjne przed i po transfuzji), a także działania niepożądane mogą pomóc w poprawie jakości opieki i bezpieczeństwa pacjenta.

końcowe zalecenia dotyczące stosowania osocza i kiedy koncentraty czynnika krzepnięcia są podsumowane w tabeli.

Conflicts of interest

SKL has received travel reimbursement and speakers fees for lecturing from Biotest, Octapharma, Baxter and CSL Behring; zwrot kosztów podróży i honoraria za konsultacje w radzie doradczej Biotest oraz nieograniczone granty edukacyjne na platformę e-learningową „krwawienie okołooperacyjne”, m.in. od CSL Behring.