Tematy metodologiczne i statystyczne w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych

Wykład

tematy metodologiczne i statystyczne w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brazylia

wśród metod badawczych, randomizowane kontrolowane badania kliniczne stanowią jeden z głównych osiągnięć naukowych w XX wieku. Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne jest rodzajem badania eksperymentalnego stosowanego jako standard odniesienia dla metod badawczych w epidemiologii i jest uważane za najlepsze źródło dostępnych dowodów naukowych i najlepsze źródło do określenia skuteczności interwencji.

randomizowane kontrolowane badanie kliniczne jest prospektywnym badaniem porównującym efekt i wartość interwencji (profilaktycznej lub terapeutycznej) z kontrolą u ludzi. W tego typu badaniach badacz rozkłada przypadkowo czynnik interwencji, który ma być analizowany za pomocą techniki randomizacji; w związku z tym grupy eksperymentalne i kontrolne są tworzone w procesie dystrybucji szansy w celu zmniejszenia lub wyeliminowania zakłóceń przez zmienne inne niż badane. Badaną interwencją mogą być leki, techniki lub procedury 1,2. Termin „skuteczność” odnosi się do wyniku interwencji w idealnych, kontrolowanych warunkach, takich jak kontrolowane badanie kliniczne. Termin „skuteczność” odnosi się do wyniku interwencji przeprowadzonej w przeciętnym środowisku klinicznym, który obejmuje niedoskonałości wdrożenia, które charakteryzują codzienny świat 2.

według Feinsteina 3 idea rozkładu leczenia poprzez randomizację została zaproponowana przez Fishera w 1923 roku i zastosowana do badań rolniczych. W 1926 roku pomysł ten został po raz pierwszy wykorzystany w badaniach klinicznych przez Ambersona i współpracowników, którzy przetestowali wartość związku złota w leczeniu gruźlicy. Było to również pierwsze badanie objęte ślepą próbą, co oznacza, że pacjenci nie zostali poinformowani o zastosowanym leczeniu. Grupa kontrolna otrzymała zastrzyk wody destylowanej; termin „placebo” został jednak użyty po raz pierwszy w 1938 roku w badaniu Diehl nad szczepionką przeciwko wirusowi grypy nr 3.

w sposób ogólny termin „badanie kliniczne” może być stosowany do dowolnej formy zaplanowanego eksperymentu z udziałem pacjentów i zaprojektowany w celu wyjaśnienia leczenia najbardziej odpowiedniego dla przyszłych pacjentów z danym stanem zdrowia. Niektórzy autorzy używają również terminu „niekontrolowane badanie kliniczne” do opisania badania, w którym wszyscy uczestnicy otrzymują interwencję. W rzeczywistości byłoby to jedynie opisowe badanie skutków interwencji w grupie. Większość autorów nie uważa tego typu badań za badanie kliniczne, nazywając je eksperymentem niekontrolowanym. Bardziej purystyczni autorzy zastrzegają termin „badanie kliniczne” tylko dla randomizowanych kontrolowanych badań i nie akceptują jego użycia dla kontrolowanych badań, które nie są randomizowane 2.

badania kliniczne z lekami są często klasyfikowane w czterech głównych fazach eksperymentów 1:

Faza I-są to badania Farmakologii Klinicznej i toksyczności u człowieka, głównie związane z bezpieczeństwem, a nie skutecznością, i zwykle są przeprowadzane u zdrowych ochotników. Głównym celem jest określenie akceptowalnej dawki leku, która może być podawana bez powodowania poważnych skutków ubocznych. Informacje te są często uzyskiwane z eksperymentów z ułamkowymi dawkami, w których ochotnik otrzymuje coraz większe dawki leku, zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem. Faza I obejmuje również badania nad metabolizmem i biodostępnością leku. Po badaniach na zdrowych ochotnikach wstępne badania z udziałem pacjentów również będą stanowić część fazy I. zazwyczaj badania fazy i mogą wymagać od 20 do 80 osób i pacjentów.

Faza II-są to wstępne badania kliniczne dotyczące skutków leczenia, nadal obejmujące małe badanie skuteczności i bezpieczeństwa leku, z uważnym monitorowaniem każdego pacjenta. Czasami badania fazy II mogą być przeprowadzane jako proces leków, stosowany w celu odróżnienia tych o prawdziwym potencjale działania wśród kilku nieaktywnych lub nadmiernie toksycznych, dzięki czemu wybrane leki mogą przejść do fazy III. rzadko, Faza II wymaga więcej niż 100-200 pacjentów na lek.

Faza III-ocena leczenia na dużą skalę. Po tym, jak lek okaże się w miarę skuteczny, konieczne jest porównanie go na dużą skalę ze standardowym leczeniem (- ami) dostępnym dla tego samego schorzenia, w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym wystarczająco dużą liczbę pacjentów. Dla niektórych autorów termin „badanie kliniczne” byłby synonimem tych badań III fazy, które stanowią najbardziej sztywną formę badania klinicznego nowego leczenia.

faza IV-Faza obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Po komercyjnym zatwierdzeniu programu badawczego nadal istnieją pewne kwestie, które należy rozważyć w odniesieniu do wielkoskalowego i długoterminowego monitorowania skutków ubocznych oraz dodatkowych badań nad zachorowalnością i śmiertelnością. Czasami termin „badanie IV fazy” był używany do opisania ćwiczeń promocji nowego leku skierowanego do społeczeństwa medycznego, czego nie należy mylić z badaniami samego badania klinicznego.

należy pamiętać, że przed badaniami klinicznymi powinien istnieć wcześniejszy równie ważny program badań przedklinicznych, obejmujący syntezę nowych leków i badania na zwierzętach pod względem metabolizmu, skuteczności, a ponadto potencjalnej toksyczności. W rzeczywistości ta faza przedkliniczna stanowi większość szacunkowych kosztów badań nad lekami. Obecnie większość badań klinicznych dotyczy oceny nowych leków i jest finansowana głównie przez przemysł farmaceutyczny. Szacuje się, że we wszechświecie nowych leków syntetyzowanych w laboratoriach tylko jeden na 10 000 dociera do fazy badań klinicznych i tylko 20% z nich jest ostatecznie wprowadzanych na rynek. Kompletny program badawczy związany z lekiem trwa od 7 do 10 lat, z czego prawie połowa czasu jest wykorzystywana w badaniach klinicznych, obejmujących miliony dolarów 1, podkreślając rolę, jaką odgrywa przemysł farmaceutyczny.

randomizowane kontrolowane badania kliniczne mają następujące główne cechy 1-5: a) są to badania eksperymentalne i dlatego wiążą się z ważnymi kwestiami etyki; b) Architektura perspektywiczna: mają architekturę badania kohortowego, co oznacza, że są prospektywne, ze szczególnym uwzględnieniem tego, że badacz wykorzystuje technikę losowej alokacji (randomizacji) w celu utworzenia grup o podobnych cechach, tak aby osoby z grupy otrzymywały pewien rodzaj leczenia, podczas gdy osoby z drugiej grupy pozostają w grupie kontrolnej; C) kontrola: konieczne jest porównanie doświadczeń grupy pacjentów poddawanych nowemu leczeniu z grupą podobnych pacjentów, którzy otrzymują konwencjonalne leczenie. Jeśli nie ma konwencjonalnego leczenia o rzeczywistej wartości, można zastosować grupę kontrolną pacjentów nieleczonych. Najbardziej odpowiednią techniką dystrybucji osób w leczonych i grup kontrolnych jest randomizacja, która pozwala na przydział przez przypadek; d) randomizacja: jest procesem decyzyjnym, który pozwala na przydzielenie grup badawczych i kontrolnych przez przypadek, będąc najlepszą techniką, aby uniknąć błędu selekcji. Ponadto zmniejsza możliwość błędu. Piękno randomizacji polega na tym, że pozwala na rozkład znanych i nieznanych determinantów wyników w podobny sposób między grupami badanymi i kontrolnymi, Jeśli wielkość próby jest wystarczająco duża 6.

istnieje kilka technik randomizacji 1,2: randomizacja prosta – jest to najczęściej stosowana technika; pacjenci są bezpośrednio przypisani do grup badawczych i kontrolnych, bez etapów pośrednich. Na przykład, za pomocą tabeli losowo wybranych liczb, gdzie numery nieparzyste są przypisane do grupy leczonej, a parzyste do grupy kontrolnej; randomizacja blokowa-charakteryzuje się tworzeniem równych bloków o ustalonej liczbie osób, wewnątrz których omawiane leczenie jest dystrybuowane, blok po bloku, aż do zakończenia procesu indywidualnego przydziału w badaniu. Zaletą jest zapewnienie równej liczby uczestników w grupach badawczych i kontrolnych, nawet jeśli badanie zostanie przerwane przed spodziewanym końcem. Jest to również przydatne w badaniach ze zmniejszoną liczbą pacjentów, ponieważ prosta randomizacja wykonywana za pomocą tabeli losowo wybranych liczb zapewnia jednorodność między grupami, gdy istnieje duża liczba uczestników do randomizacji; randomizacja sparowana-początkowo tworzą się pary uczestników, a losowa alokacja jest przeprowadzana wewnątrz pary, tak że jedna osoba otrzymuje leczenie badane, a druga leczenie kontrolne; randomizacja stratyfikowana-początkowo tworzą się Warstwy, a losowa alokacja jest przeprowadzana wewnątrz każdej warstwy; randomizacja przez minimalizację-początkowo stosuje się prostą randomizację, ale po przydziale niektórych osób analizuje się charakterystykę grup, a obliczenia są odtwarzane w miarę rekrutowania nowych uczestników. Nowi uczestnicy zostaną przydzieleni do jednej z grup w celu zmniejszenia wykrytych różnic lub utrzymania już osiągniętej równowagi. Jest to nowa technika, a technologia komputerowa pozwala na śledzenie kilku zmiennych w tym samym czasie, dzięki czemu uzyskuje się minimum różnic między grupami.

oprócz głównych cech już opisanych, podczas randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego należy wziąć pod uwagę następujące kwestie metodologiczne:

wielkość próby – badanie powinno obejmować liczbę pacjentów na tyle dużą, aby uzyskać wystarczająco precyzyjną ocenę odpowiedzi na każde leczenie. Mimo że istnieją względy praktyczne i etyczne w odniesieniu do wielkości próby, standardowe podejście statystyczne odnosi się do szacowania mocy badania. Istnieje pięć ważnych pytań dotyczących wielkości próby 1,2:1) Jaki jest główny cel badania? – na przykład w celu sprawdzenia, czy kwas acetylosalicylowy ma jakąkolwiek wartość w zapobieganiu śmierci po zawale, co różni się od sprawdzenia, czy zapobiega zawałowi lub zapobiega śmierci i ponownemu zawałowi; 2) Jaki jest główny pomiar wyniku? – na przykład śmierć z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, która różni się od śmierci z powodu przyczyny sercowo-naczyniowej; 3) w jaki sposób dane będą analizowane, aby można było wykryć różnicę w leczeniu? – najprostszą formą jest porównanie procentów, na przykład odsetek zgonów w grupie leczonej i placebo;zostanie użyty test chi-kwadrat, a poziom istotności 5% zostanie zaakceptowany jako dowód różnicy w leczeniu; 4) jakiego rodzaju wyniki można oczekiwać przy standardowym leczeniu? – na przykład, 10% śmiertelność jest szacowana u pacjentów z grupy kontrolnej w pierwszym miesiącu leczenia; 5) Jaka jest najmniejsza różnica w leczeniu uważana za ważną do wykrycia i z jakim stopniem precyzji? – ważne jest, aby podkreślić, że umiarkowane zmniejszenie (na przykład 20-25%) zdarzenia zainteresowania może wymagać randomizacji tysięcy pacjentów 7.

aby obliczyć wielkość próby, należy wziąć pod uwagę poziom alfa znaczenia pożądanego do wykrycia różnicy w leczeniu i moc badania, tj. stopień pewności, że różnica między zabiegami zostanie wykryta, jeśli naprawdę istnieje. Błąd alfa lub błąd typu I to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy, która w rzeczywistości nie istnieje, tj., prawdopodobieństwo wyniku fałszywie dodatniego; alfa jest zwykle określone jako 0,05. Błąd beta lub błąd typu II to prawdopodobieństwo Nie wykrycia różnicy, gdy naprawdę istnieje. Moc badania wynosi 1-beta, a zwykle określa się ją jako 0,90.

gdy wymagany rozmiar próbki jest zbyt duży, badanie może być przeprowadzone w kilku ośrodkach, stanowiących badanie wieloośrodkowe, co ewidentnie wymaga specjalnych środków organizacji i monitorowania.

organizacja i planowanie badań-fundamentalne znaczenie ma precyzyjne zdefiniowanie: 1) którzy pacjenci kwalifikują się do badania, dzięki dobrze zdefiniowanym kryteriom włączenia i wykluczenia; 2) które leczenie jest oceniane; 3) które Wyniki lub punkty końcowe są przedmiotem analizy; 4) w jaki sposób zostanie zweryfikowana odpowiedź każdego pacjenta.

monitorowanie procesu badania-konieczne jest monitorowanie przestrzegania protokołu, działań niepożądanych, przetwarzania danych i tymczasowych analiz porównań między zabiegami. Możliwe naruszenia protokołu i odchylenia powinny być dokładnie analizowane, takie jak nieprzestrzeganie leczenia, porzucenie uczestnika, niepełna Ocena i przejście między grupą badaną a grupą kontrolną po randomizacji. To ostatnie odchylenie, na przykład, miało miejsce w ramieniu azotan w porównaniu z grupą kontrolną badania GISSI-3,w którym 57% pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej otrzymało azotan, zmniejszając moc badania w celu wykrycia możliwej różnicy między dwiema grupami 8.

rodzaje analiz-analiza może być przeprowadzona w dwóch głównych formatach 1,2: 1) między tymi, którzy naprawdę ukończyli leczenie w każdej grupie; 2) zgodnie z zamiarem leczenia, w którym uwzględniono wszystkich, którzy zostali losowo przydzieleni do grup, niezależnie od zakończenia lub niezakończenia leczenia. Ten ostatni był preferowany, ponieważ zapewnia utrzymanie losowych grup i ocenia leczenie w świecie rzeczywistym, z jego niedoskonałościami. Konieczne jest jednak, aby wiedzieć, co stało się z tymi, którzy nie ukończyli leczenia, a także, czy doszło do przejścia między grupami. Wymiar tych faktów powinien być również znany, ponieważ jeśli jest bardzo duży, może to reprezentować stronniczość.

analiza podgrup – podstawowym wynikiem badania klinicznego jest opis głównego wyniku zainteresowania w każdej z głównych grup poddawanych leczeniu. Chociaż analiza wyników w określonych podgrupach pacjentów może wydawać się kusząca, istnieje duże ryzyko związane z tą analizą. Pierwszym z nich jest niewystarczająca liczba pacjentów, jeśli dana analiza nie była częścią próbki początkowej. Drugim jest ryzyko błędu, ponieważ podgrupy wybrane zgodnie z charakterystyką rozważaną po przydzieleniu do leczenia mogą nie być porównywalne, nawet jeśli zostały wybrane z grup początkowo randomizowanych. Po trzecie, gdy badana jest duża liczba podgrup, istnieje zwiększona szansa, że niektóre z nich wykażą fałszywą statystycznie istotną różnicę. Klasycznym przykładem takiej możliwości fałszywego skojarzenia była analiza wpływu znaków zodiaku w badaniu ISIS-2, sugerująca, że kwas acetylosalicylowy był korzystny dla wszystkich znaków z wyjątkiem wagi i Bliźniąt, dla których doszło do widocznego uszkodzenia 9,10.

potential bias-potencjalne źródła biasu są następujące: proces selekcji grup, przydział do leczenia, osiągnięcie interwencji w proponowanej formie i ocena wyników. Randomizacja kontroluje dwa pierwsze kroki.

zakłócenia w obserwacji i nieprzestrzeganie przez uczestników może wprowadzić stronniczość, głównie jeśli są one różnie rozmieszczone między grupami badawczymi i kontrolnymi i zawsze powinny być wymienione.

tendencja oceny (zwana również informacją, obserwacją lub pomiarem) wynika z systematycznych różnic w sposobie uzyskiwania danych o interesującym zdarzeniu z kilku badanych grup. Są one minimalizowane, gdy technika podwójnie ślepej próby jest używana z placebo; nie zawsze jednak możliwe jest, nawet przy użyciu tej techniki, ukrycie się przed obserwatorami i przed obserwowanymi, grupami, do których należą Ci ostatni.

kolejna interesująca tendencja jest związana z publikacją próbną, a nie z jej rozwojem; jest to tendencja wydawnicza, czyli tendencja do publikowania badań z pozytywnymi wynikami.

projektowanie czynnikowe – w tym projekcie efekty kilku czynników są weryfikowane w jednym badaniu. Na przykład w badaniu leków A i B projekt czynnikowy oceni cztery grupy leczenia: jeden zażywający lek A, drugi zażywający Lek B, drugi zażywający lek a i B oraz grupa kontrolna bez żadnego z leków. Jednym z przykładów jest ISIS-2 9, w którym oceniano zarówno działanie kwasu acetylosalicylowego, streptokinazy, jak i żadnego z nich u pacjentów, u których podejrzewa się ostry zawał mięśnia sercowego (ang. acute myocardial infarction, AMI).

Cross-over type trial – zazwyczaj badania porównują pacjentów, a każdy pacjent otrzymuje tylko jeden rodzaj leczenia. Czasami może być wskazane dokonanie sekwencyjnych porównań u tego samego pacjenta, tzn. każdy pacjent biorący udział w badaniu otrzyma więcej niż jeden zabieg. Głównym problemem konwencjonalnych grup równoległych jest fakt, że pacjenci różnią się znacznie w odniesieniu do ich początkowego stadium choroby i ich odpowiedź na leczenie. Duża liczba pacjentów w każdej grupie jest często konieczna do wiarygodnego oszacowania wielkości jakiejkolwiek różnicy w działaniu 1,2.

nie należy mylić wzoru przekrojowego dla badań „przed i po”, w których wszyscy pacjenci otrzymują takie samo leczenie, a ich warunki są oceniane przed rozpoczęciem leczenia i w wielu etapach po nim, a w efekcie są to badania niekontrolowane 1,2.

przykładem badania typu cross-over jest badanie wielkiej grupy na temat bezpieczeństwa i skuteczności trombolizy w miejscu zamieszkania 11:

ślepa ocena – zwana również oślepianiem: uzasadnienie tej techniki leży w potencjale odchylenia występującego, gdy wszystkie osoby zaangażowane w badanie wiedzą, które leczenie otrzymuje pacjent. W odniesieniu do stanu ślepego należy wziąć pod uwagę trzech uczestników: pacjenta, grupę specjalistów stosujących leczenie i oceniającego 1.

efekt głogu odnosi się do tendencji osób do zmiany swojego zachowania, ponieważ są one celami szczególnego zainteresowania i uwagi, pomimo specyficznego charakteru interwencji, którą otrzymują. Sposób kontrolowania tego efektu polega na oślepianiu i stosowaniu placebo 4.

wiedza pacjentów na temat otrzymywania nowego leczenia może mieć korzystny wpływ psychologiczny na nich i, w przeciwieństwie do tego, ich wiedza na temat otrzymywania konwencjonalnego leczenia lub braku leczenia w ogóle może mieć niekorzystny wpływ. Oczywiste jest, że wpływ zależy od rodzaju choroby i charakteru leczenia, ale tej możliwości nie należy lekceważyć nawet w zaburzeniach niepsychicznych.

w odniesieniu do grupy osób stosujących leczenie, decyzje dotyczące zmian dawek, specyfiki badania pacjenta, kontynuacji leczenia próbnego i konieczności dodatkowych zabiegów są zwykle obowiązkiem lekarza asystenta, który może wpływać na przebieg leczenia na kilka sposobów. Decyzje te mogą mieć wpływ w zależności od wiedzy, do której grupy badanej należy pacjent. Emocje związane z nowym leczeniem mogą również zostać przeniesione na pacjenta i spowodować zmianę jego nastawienia, zwiększając na przykład jego przestrzeganie.

w odniesieniu do badaczy, którzy oceniają wyniki, jeśli są świadomi leczenia każdego pacjenta, istnieje potencjalne ryzyko, na przykład zarejestrowania korzystniejszych odpowiedzi na leczenie, które uważają za lepsze. Nieznajomość grup próbnych pomaga uniknąć uprzedzeń pomiarowych, które są również minimalizowane, gdy ostateczne zdarzenie będące przedmiotem zainteresowania jest zdefiniowane w najbardziej obiektywnej formie. Błąd pomiaru może wystąpić, gdy ocena odpowiedzi na leczenie wymaga oceny klinicznej. Nawet w pozornie dobrze zdefiniowanych zdarzeniach, takich jak AMI, ocena kliniczna jest wielokrotnie potrzebna w przypadkach granicznych. W takich przypadkach, jeśli stan leczenia były znane, może istnieć tendencja ze strony oceniającego do kierowania ostatecznej diagnozy na korzyść AMI lub przeciwko niemu.

termin „podwójnie ślepa próba” odnosi się do tych badań, w których ani pacjenci, ani osoby odpowiedzialne za ich pomoc i ocenę nie znają otrzymywanego leczenia. W rzeczywistości w tych przypadkach trzy typy uczestników są ślepe w odniesieniu do stanu leczenia; jednak, jak ci sami klinicyści, którzy pracują z terapeutykami są często ci, którzy oceniają pacjenta, termin „podwójnie ślepa” jest odpowiedni (nie jest powszechne, aby odnieść się do badania jako triple-blind; zwykle używa się terminu double-blind).

stosowanie Placebo – placebo jest substancją o wyglądzie, formie i podaniu podobnym do ocenianego leczenia, ale bez aktywnej zasady. Głównym powodem wprowadzenia kontroli z placebo jest ujednolicenie postaw pacjentów w grupach badawczych i kontrolnych. Efekt placebo jest odpowiedzią na interwencję medyczną, która mimo że jest jej zdecydowanym wynikiem, nie ma związku ze specyficznym mechanizmem działania 4. Podstawową zasadą, którą należy wziąć pod uwagę, jest to, że pacjenci nie mogą być etycznie przypisani do otrzymywania placebo, jeśli istnieje alternatywne standardowe leczenie o ustalonej skuteczności.

pytania etyczne – być może wielka katastrofa wad wrodzonych wywołanych talidomidem w latach 60.stała się punktem zwrotnym do dyskusji i realizacji polityki medycznej i publicznej uwzględniającej aspekty etyczne związane z wprowadzaniem nowych metod leczenia. Od 1926 r. w USA prawo wymaga przeprowadzenia testu skuteczności przed dopuszczeniem nowych leków do obrotu 2.

podstawowym międzynarodowym dokumentem etycznej dyskusji o badaniach klinicznych jest deklaracja Helsińska z 1964 r., zrewidowana w Tokio w 1975 R. 2. Wśród odpowiednich dokumentów krajowych są Kodeks Etyki Lekarskiej 12 i zasady badań z udziałem ludzi z Krajowej Rady Zdrowia 13. Nawet wtedy, gdy dochodzenie jest całkowicie uzasadnione, niektóre pytania zasługują na uwagę: jednym z głównych punktów jest pozbawienie grupy kontrolnej nowego leczenia, co do którego istnieją wyraźne dowody wyższości w stosunku do konwencjonalnego leczenia. Niestosowanie skutecznego leczenia pacjentom jest dopuszczalne etycznie tylko wtedy, gdy istnieją wątpliwości co do skuteczności leczenia; należy zastosować niewielką wielkość próby, informowaną na podstawie obliczeń, wystarczającą do udzielenia odpowiedzi na badane pytanie. Badanie należy natychmiast przerwać, jeśli w trakcie jego prowadzenia istnieją ostateczne dowody korzyści lub braku korzyści z danego leczenia. Świadoma zgoda pacjenta powinna być zawsze obecna.

wszystkie dotychczas omawiane pytania dotyczą wewnętrznej ważności procesu. Rozpowszechnianie randomizowanych badań i ich stosowanie jako standardu w celu wykazania terapeutycznej skuteczności leków spowodowało, że dobrej jakości dowody naukowe były dostępne przed wprowadzeniem nowych środków terapeutycznych do praktyki klinicznej. Innym fundamentalnym aspektem, który należy omówić, jest jednak możliwość uogólnienia wyników badania. Zewnętrzna Ważność badania oznacza możliwość uogólnienia wyników badanej próbki na inne próbki, poza badaną populacją docelową. Obejmuje to również zmiany dotyczące pacjentów i etniczno-kulturowe, czynniki dotkliwości, oprócz rozważań na temat stosunku kosztów do korzyści, ryzyka, infrastruktury i tak dalej. Rozważania te są uzasadnione dopiero po ustaleniu wewnętrznej ważności badania.

1. Pocock SJ. Badania Kliniczne. Praktyczne Podejście. Brisbane: John Wiley & Sons, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologia, Teoria e Prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Epidemiologia Kliniczna. Architektura badań klinicznych. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Clínica: Bases Científicas da Conduta Médica. Porto Alegre: Artes Médicas, 1989.

5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Epidemiologia kliniczna: podstawy medycyny klinicznej. 2.ed. Boston: Little Brown, 1991.

6. Grupa Robocza Evidence Based Medicine. Jak korzystać z artykułu o terapii lub profilaktyce, 1998.

7. Yusuf s, Wittes J, Friedman L. przegląd wyników randomizowanych badań klinicznych w chorobach serca. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI – 3-wpływ lizynoprylu i przezskórnego trójazotanu glicerylu pojedynczo i łącznie na 6-tygodniową śmiertelność i czynność komór po ostrym zawale mięśnia sercowego. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. ISIS-2 Collaborative Group-randomizowane badanie dożylnej streptokinazy, doustnej aspiryny, obu lub żadnego z 17187 przypadków podejrzenia ostrego zawału mięśnia sercowego. Lancet 1988; I: 349-60.

10. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. Analiza i interpretacja efektów leczenia w podgrupach pacjentów w randomizowanych badaniach klinicznych. JAMA 1991; 266: 93-8.

11. Wielka grupa-wykonalność, Bezpieczeństwo i skuteczność trombolizy w miejscu zamieszkania przez lekarzy ogólnych: badanie wczesnej Anistreplazy w regionie Grampian. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regional de Medicina do Estado Do Rio de Janeiro-Código de Ética Médica. Legislação dos Conselhos de Medicina, 1988.

13. Krajowa Rada rybołówstwa-przepisy dotyczące rybołówstwa obejmujące ludzi.Res. CNS 196/96. Brasília: Ministério da Saúde, 1996.