Utrzymanie równowagi: regeneracja komórek włosowych ucha wewnętrznego

Dr Jennifer Stone Z Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center z University of Washington omawia swoje najnowsze badania, które koncentrują się na regeneracji komórek włosowych przedsionkowych u gryzoni.
ucho wewnętrzne ssaków to labirynt niezwykle skomplikowanych struktur czuciowych. Ślimak, Jama w kształcie spirali, jest istotną częścią układu słuchowego i przekształca wibracje (wytwarzane przez fale dźwiękowe) w impulsy elektryczne, które komunikują się z mózgiem za pośrednictwem nerwu słuchowego.
układ przedsionkowy, również część ucha wewnętrznego, jest niezbędny do utrzymania orientacji przestrzennej i równowagi. Składa się z trzech półkolistych kanałów, z których każdy jest zorientowany w innej płaszczyźnie. W każdym kanale płyn porusza się w odpowiedzi na ruch głowy, wyzwalając małe receptory przedsionkowych komórek włosowych, które wysyłają sygnały do mózgu i oczu za pośrednictwem unerwiających się neuronów komórek włosowych. Mechanizm ten daje ssakom poczucie równowagi i koordynacji. Przedsionkowe komórki włosowe można dalej podzielić na dwie podkategorie: typ I i typ II. Chociaż wiedza jest ograniczona, badania sugerują, że komórki włosowe typu I lepiej nadają się do wykrywania ruchów o wysokiej częstotliwości niż komórki włosowe typu II.
zwyrodnienie układu przedsionkowego
komórki włosowe i unerwiające neurony związane z narządem przedsionkowym są bardzo podatne na degenerację, która wzrasta wraz z wiekiem. W rzeczywistości około 35% populacji Stanów Zjednoczonych w wieku 40 lat lub więcej są dotknięte jakąś formą zaburzenia układu przedsionkowego i konsekwencje mogą być druzgocące. U pacjentów mogą wystąpić wyniszczające napady intensywne zawroty głowy i zaburzenia równowagi. Ponadto chorzy często mają trudności z koncentracją i fizyczną walką z wykonywaniem rutynowych czynności, powodując wielki niepokój emocjonalny.

zrozumienie molekularnego tła leżącego u podstaw różnicowania i regeneracji komórek włosowych jest niezbędne, jeśli mamy opracować terapię w leczeniu zaburzeń przedsionkowych

obecne możliwości leczenia zaburzeń przedsionkowych są ograniczone i obejmują terapię rehabilitacyjną przedsionkową, leki i chirurgię. Nawet w najlepszym przypadku objawy są tylko poprawione, a nie wyleczone. Jedynym sposobem, w jaki funkcje przedsionkowe mogą być w pełni przywrócone byłoby poprzez regenerację komórek włosowych i późniejsze unerwienie nerwów.
Dr Stone i jej zespół badają obecnie ten proces dogłębnie i mają nadzieję na opracowanie bardziej skutecznych terapii w leczeniu zaburzeń przedsionkowych poprzez regenerację komórkową.
regeneracja komórek włosowych
Zwierzęta niebędące ssakami reagują na uszkodzenia przedsionków poprzez regenerację zarówno komórek włosowych typu I, jak i typu II. U ptaków, płazów i ryb nowe komórki włosowe powstają w wyniku mitozy (podziału komórek) komórek wspierających i ich późniejszego różnicowania w komórki włosowe. Zastępcze komórki włosowe u ssaków są również wytwarzane poprzez bezpośrednią transdyferencjację – nie-mitotyczny proces, w którym komórki wspierające są fenotypowo przekształcane w komórki włosowe. U ptaków badania wykazały, że zregenerowane komórki stają się unerwione, przywracając funkcję.
jednak w ostatnich badaniach Dr Stone i współpracownicy wykazali, że tylko przedsionkowe komórki włosowe typu II mogą się regenerować u ssaków. Zespół zniszczył przedsionkowe komórki włosowe u dorosłych myszy, wprowadzając destrukcyjny Gen ludzkiego receptora toksyny błonicy (DTR) do locus dla genu Pou4f3. Sześćdziesiąt dni po leczeniu odkryli, że liczba komórek włosowych rzeczywiście znacznie wzrosła, pomimo niewielkiego wzrostu aktywności mitotycznej, co sugeruje, że regeneracja nastąpiła poprzez bezpośrednią transdyferencjację komórek wspierających (zamiast mitozy).
co ciekawe, nie ma jednak dowodów sugerujących, że komórki włosowe typu I są zastępowane, a Dr Stone i jej zespół badają teraz właściwości komórek włosowych typu I, aby zrozumieć, czy mogą one również się regenerować.
unikalne właściwości komórek włosowych typu II
Aby odróżnić niektóre różnice między dwoma typami komórek włosowych, Dr Stone i jej współpracownik Rémy Pujol zastosowali konfokalną i transmisyjną mikroskopię elektronową (tem) do badania struktury komórek włosowych u dorosłych myszy. W przeciwieństwie do komórek włosowych typu I, komórki włosowe typu II mają procesy bazolateralne (jednostki Przetwarzające), które są w fizycznym kontakcie ze sobą, tworząc delikatną sieć. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby wyjaśnić to niezwykłe zjawisko-być może połączenie służy po prostu mechanicznemu wsparciu, a może poprawia komunikację między komórkami włosa.
bardziej radykalnym pomysłem jest to, że bezpośredni związek między populacją komórek włosowych może regulować ich homeostazę. Dr Stone, we współpracy z laboratorium Brandona Coxa w Southern Illinois University School Of Medicine, osiągnął dowody na to, że przedsionkowe komórki włosowe typu II przechodzą „obrót” w normalnych warunkach: poszczególne komórki włosowe są usuwane z narządów zmysłów, a następnie zastępowane przez transdyferencjację komórek podtrzymujących. W przeciwieństwie do normalnych warunków niszczenie komórek włosowych powoduje, że komórki wspierające wytwarzają sześciokrotnie więcej komórek włosowych zastępczych typu II. Ta plastyczność (zdolność adaptacji) narządów przedsionkowych może pomóc w utrzymaniu funkcji równowagi u dorosłych ssaków, być może nawet u ludzi.

około 35% populacji Stanów Zjednoczonych w wieku 40 lat lub starszych jest dotkniętych jakąś formą zaburzeń układu przedsionkowego

molekularne podstawy regeneracji komórek włosowych
zrozumienie molekularnego tła leżącego u podstaw różnicowania i regeneracji komórek włosowych jest niezbędne, jeśli mamy opracować terapie w leczeniu zaburzeń układu przedsionkowego.
„szlak sygnałowy Notch” jest szczególnie ważny w procesie rozwoju komórek włosowych u zarodków. Dr Stone i jej zespół wykazali, że szlak ten hamuje produkcję kluczowego podstawowego czynnika transkrypcyjnego helix-loop-helix, który aktywuje różnicowanie komórek włosowych, zwanego atonalnym homologiem 1 (Atoh1).
podczas rozwoju zarodka białka sygnałowe wiążą się z receptorem „Notch”, znajdującym się na niezróżnicowanych komórkach, aktywując enzymy, które rozszczepiają receptor. Następnie rozszczepione białko aktywuje geny kodujące inne białka hamujące Atoh1.
Aby ustalić, czy atoh1 jest reaktywowany po utracie przedsionkowych komórek włosowych, Dr Stone i jej zespół przeprowadzili badanie na dorosłych myszach utricles (narządzie znajdującym się w układzie przedsionkowym), w którym komórki włosowe zostały zniszczone przy użyciu neomycyny. Co ciekawe, zespół wykrył ekspresję Atoh1 w komórkach wspierających 4 dni po leczeniu neomycyną. Te wspierające komórki następnie przeszły bezpośrednią transdyferencjację, tworząc bardzo prymitywne komórki włosowe.
dodatkowo, Dr Stone wykazał hamowanie Szlaku Notch powodowało wzrost poziomu Atoh1, a komórki wspierające postępowały do późniejszych etapów różnicowania komórek włosowych. Ponownie jednak te nowe komórki włosowe nie były w pełni funkcjonalne – brakowało im dojrzewania wiązek włosów i unerwienia. Dr Stone współpracuje z międzynarodowym konsorcjum naukowców, the Hearing Restoration Project, finansowanym przez Hearing Health Foundation, w celu określenia dodatkowych sygnałów regulujących regenerację komórek włosowych u dorosłych myszy.
przyszłe badania
badania dr Stone ’ A są niezwykle obiecujące, co wskazuje, że dorosłe komórki włosowe ssaków mają potencjał do regeneracji poprzez fenotypową konwersję komórek wspierających. Wiele pytań pozostaje jednak bez odpowiedzi. Na przykład, Jakie są procesy molekularne zaangażowane w regulację dojrzewania komórek włosowych? Czy są sposoby na zainicjowanie regeneracji komórek włosowych typu I? Jakie mechanizmy molekularne leżą u podstaw różnorodności komórek przedsionkowych?
pokonanie tych przeszkód zbliży nas o krok do opracowania terapii zastępczych komórek włosowych stosowanych w leczeniu zaburzeń przedsionkowych i poprawy życia tysięcy osób cierpiących.