1
passaram quase oito anos desde que o Vioxx® foi retirado do mercado pela Merck, provocando uma intensa controvérsia sobre o papel que os inibidores da enzima COX-2 desempenham na causa de ataques cardíacos e derrames. Desde então, outros medicamentos da classe Pfizer, Novartis e Merck foram retirados (Bextra®); não foram aprovados (Arcoxia®, Prexige®); ou foram mantidos no mercado DOS EUA com um aviso de “caixa negra” no rótulo (Celebrex®).a COX-2 é uma das duas enzimas semelhantes que produzem gorduras de curta duração chamadas prostaglandinas. A outra, COX-1, trabalha com plaquetas — células no sangue que se unem nos primeiros estágios de coagulação. A COX-2 é activa nas células que lineiam os vasos sanguíneos. Estas enzimas têm efeitos diversos, potentes e muitas vezes contrastantes no corpo. Por exemplo, a aspirina em dose baixa protege contra ataques cardíacos e AVC, bloqueando a COX-1 de formar uma prostaglandina chamada tromboxano A2 em plaquetas. Por outro lado, a COX-2 é a fonte mais importante de prostaglandinas, particularmente uma chamada prostociclina, que causa dor e inflamação.os inibidores da COX-2 são uma subclasse de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), entre os medicamentos mais comuns consumidos no planeta. Os AINEs mais antigos incluem medicamentos como o Naprosyn, que inibe principalmente a COX-1; Advil®, que inibe a COX-1 e a COX-2; e Voltaren® e Mobic®, que inibem principalmente a COX-2. Os medicamentos mais recentes foram desenvolvidos porque o alvo da COX-2 reduziu os efeitos gastrointestinais graves, como úlceras hemorrágicas. No entanto, a publicidade agressiva direta ao consumidor significava que drogas como o Vioxx e o Celebrex eram tomadas principalmente por pacientes que nunca tinham tido os problemas de GI com os AINEs mais velhos e mais baratos.
pouco antes de Vioxx Celebrex e foram aprovados e lançados, um grupo liderado por Garret FitzGerald, MD, presidente do departamento de Farmacologia, e diretor do Instituto de Medicina Translacional e Terapêutica da universidade da Pensilvânia, observou-se que ambas as drogas, suprimido a prostaciclina em seres humanos, como refletido pelo seu principal metabólito na urina, o IGP-M. Com base nas propriedades potencialmente cardioprotetoras da prostaciclina, que relaxa os vasos sanguíneos e desglua as plaquetas em experimentos de tubo de teste, a equipe previu que o encerramento desta proteção com inibidores causaria ataques cardíacos e derrames.mais de 10 anos mais tarde, é agora claro o que os inibidores da COX fazem no organismo. Oito ensaios randomizados, controlados com placebo, realizados para encontrar novos usos destes medicamentos, mostraram que eles representavam um risco cardiovascular, semelhante em magnitude ao resultante de ser um fumante ou um diabético, observa FitzGerald. “Apesar disso, a controvérsia continuou sobre como tudo isso aconteceu, até agora.”
argumentos contra o mecanismo proposto foram três vezes. Em primeiro lugar, foi proposto que a COX-2 não existia em circunstâncias normais no revestimento dos vasos sanguíneos e a IGP-M provinha de outra fonte. Os rins foram sugeridos como fonte por alguns pesquisadores. Em segundo lugar, mesmo que a prostaciclina dos vasos sanguíneos fosse bloqueada, outros mecanismos de protecção, especialmente a formação de óxido nítrico (NO), assumiriam o controlo. E terceiro, embora os AINEs elevam a pressão arterial, foi proposto que esta observação não foi relacionada com a COX-2 e o tratamento da pressão arterial elevada iria lidar com o problema.
rupo de FitzGerald tem agora “fechado o loop” com seus estudos clínicos anteriores e respondeu a estas perguntas em um artigo publicado recentemente na Medicina Translacional da ciência. Nele, confirmam que a COX-2 é expressa em células que servem de revestimento dos vasos sanguíneos e que a sua remoção selectiva predispõe os ratinhos à coagulação sanguínea e à pressão arterial elevada. Estes ratinhos, tal como os humanos que tomam inibidores da COX-2, também apresentam uma queda na IGP-M. Além disso, o Grupo Penn descobriu que a COX-2 nas células de revestimento controla a expressão do eNOS, a enzima que faz não no corpo. “Assim, ao invés de substituir a prostaciclina em falta, como outros propuseram, não é perdido e amplifica os efeitos da inibição COX-2 sobre o sistema cardiovascular”, diz FitzGerald.
de fato, o não perdido pode não ser o único passo que amplia os efeitos da perda de prostaciclina. Em um segundo artigo, publicado em abril de 2012, no Proceedings of the National Academy of Sciences, O grupo de FitzGerald mostra que o ácido araquidônico, a gordura quebrada por COX-2 para fazer prostaciclina, pode ser desviado para outro caminho para fazer uma nova série de gorduras perigosas chamadas leucotrienos quando COX-2 é interrompido.os estudos clínicos de
demonstraram que os doentes com maior risco de inibidores da COX-2 são doentes que já têm doença cardíaca. No entanto, o Grupo Penn sugere agora implicações mais amplas. Aqui, o grupo resolve um aspecto da controvérsia, mostrando que a ruptura da COX-2 causa endurecimento das artérias em ratos. Este resultado é provocativo porque ensaios aleatórios de Vioxx e Celebrex em doentes com baixo risco de doença cardíaca detectaram um aumento nos ataques cardíacos após os doentes terem tomado os medicamentos durante mais de um ano. Estes estudos actuais da Penn aumentam a perspectiva perturbadora de que os doentes saudáveis do coração a tomar AINEs durante períodos prolongados possam estar a aumentar gradualmente o risco de ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais, endurecendo progressivamente as suas artérias.
“However, it’s not all bad news,” says FitzGerald. Este risco de endurecimento das artérias foi diminuído nos ratinhos pela redução da formação de leucotrieno, através do bloqueio de uma proteína crítica chamada proteína activadora da 5-lipoxigenase, ou FLAP. Os inibidores do FLAP já estão em ensaios em seres humanos para ver se funcionam na asma. Talvez, conclui FitzGerald, eles possam agora encontrar um uso adicional — proteger o coração dos AINEs.