ezetimiba 10 mg comprimidos

grupo farmacoterapêutico: Outros agentes modificadores dos lípidos. Código ATC: C10a X09

mecanismo de Acção

ezetimiba está numa nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem selectivamente a absorção intestinal do colesterol e dos esteróis vegetais relacionados. Ezetimiba é oralmente ativo, e tem um mecanismo de ação que difere de outras classes de compostos redutores de colesterol (por exemplo , estatinas, sequestrantes de ácidos biliares, derivados de ácido fibrico e estanóis vegetais). O alvo molecular do ezetimiba é o transportador de esteróis, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é responsável pela captação intestinal de colesterol e fitoesteróis.

ezetimiba localiza-se na borda do pincel do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, levando a uma diminuição no fornecimento de colesterol intestinal para o fígado; as estatinas reduzem a síntese de colesterol no fígado e, em conjunto, estes mecanismos distintos proporcionam uma redução complementar do colesterol. Num estudo clínico de 2 semanas em 18 doentes hipercolesterolémicos, o ezetimiba inibiu a absorção do colesterol intestinal em 54%, em comparação com o placebo.foram realizados uma série de estudos pré-clínicos para determinar a selectividade do ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. O ezetimiba inibiu a absorção do colesterol-sem efeito na absorção de triglicéridos, ácidos gordos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A E D.

em estudos Epidemiológicos estabeleceram que a morbidade cardiovascular e a mortalidade variam diretamente com o nível de total-C e LDL-C e inversamente com o nível de HDL-C.

Administração de ezetimiba com uma estatina é eficaz na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronariana e de ACS a história do evento.

a EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA

Em estudos clínicos controlados, a ezetimiba, como monoterapia ou em co-administrado com uma estatina reduziu significativamente o colesterol total (total-C), lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), e trigylcerides (TG) e aumento da lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia.

hipercolesterolemia Primária

Em um duplo-cegos, placebo-controlados, com duração de 8 semanas de estudo, 769 pacientes com hipercolesterolemia já recebimento de estatina em monoterapia e não pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C objetivo (2.6 para 4,1 mmol/l , dependendo de características de linha de base) foram randomizados para receber ezetimibe 10 mg ou placebo em adição ao seu estatina terapia.

entre os doentes tratados com estatina que não atingiram o objectivo do C-LDL na linha de base (~82%), significativamente mais doentes aleatorizados para ezetimibe atingiram o objectivo do C-LDL no objectivo do estudo comparativamente aos doentes aleatorizados para placebo, 72% e 19%, respectivamente. As reduções correspondentes do C-LDL foram significativamente diferentes (25% e 4% para o ezetimiba versus placebo, respectivamente). Além disso, o ezetimiba, adicionado à terapêutica permanente com estatinas, diminuiu significativamente o C total, A Apo B, A TG e aumentou o C-HDL, em comparação com o placebo. O ezetimiba ou o placebo adicionados à terapêutica com estatinas reduziram a proteína C reactiva média em 10% ou 0%, respectivamente, em relação aos valores basais.

em dois estudos, em dupla ocultação, aleatorizados e controlados com placebo, com a duração de 12 semanas, em 1719 doentes com hipercolesterolemia primária, ezetimibe 10 mg reduziu significativamente o C total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%) e TG (8%) e aumentou o C-HDL (3%) em comparação com o placebo. Além disso, o ezetimiba não teve qualquer efeito nas concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D E E, nenhum efeito no tempo de protrombina e, tal como outros agentes hipolipemiantes, não prejudicou a produção adrenocortical de hormona esteróide.

num estudo clínico multicêntrico, em dupla ocultação e controlado (ENHANCE), 720 doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram aleatorizados para receber 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de sinvastatina (n = 357) ou 80 mg de sinvastatina (n = 363) durante 2 anos. O principal objectivo do estudo foi investigar o efeito da terapêutica combinada ezetimibe/sinvastatina na espessura da artéria carótida interna-média (IMT) em comparação com a monoterapia com sinvastatina. O impacto deste marcador substituto na morbilidade e mortalidade cardiovasculares ainda não está demonstrado.

O objectivo primário, a alteração na TMI média dos seis segmentos da carótida, não diferiu significativamente (p=0, 29) entre os dois grupos de tratamento, medida por Ecografia no modo B. Com ezetimibe 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg de sinvastatina 80 mg sozinho, íntima-medial espessamento aumentou 0.0111 mm e 0.0058 mm, respectivamente, sobre o estudo de 2 anos de duração (linha de base média carotídea TMI de 0,68 mm e 0,69 mm, respectivamente).ezetimiba 10 mg em associação com 80 mg de sinvastatina reduziu o C-LDL, o C-total, A Apo B e a TG significativamente mais do que 80 mg de sinvastatina. O aumento percentual no C-HDL foi semelhante para os dois grupos de tratamento. As reacções adversas notificadas para ezetimiba 10 mg em associação com sinvastatina 80 mg foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.

a População Pediátrica (de 6 a 17 anos de idade)

Em uma multicêntrico, duplo-cego, controlado estudo, 138 pacientes (59 meninos e 79 meninas) de 6 a 10 anos de idade (idade média de 8,3 anos) com heterozigótica familiar ou não familiar de hipercolesterolemia (HeFH) com os valores basais de LDL-C dos níveis entre 3.74 e 9.92 mmol/l foram randomizados para ezetimibe 10 mg ou placebo por 12 semanas.

na semana 12, ezetimiba reduziu significativamente o total-C (- 21% vs. 0%), C-LDL (-28% vs.-1%), Apo-B (-22% vs. 1%) e C-não-HDL (-26% vs. 0%) em comparação com o placebo. Os resultados para os dois grupos de tratamento foram semelhantes para TG e HDL-C (-6% vs. +8% e +2% vs. +1%, respectivamente).

Em uma multicêntrico, duplo-cego, controlado estudo, 142 meninos (Tanner fase II e acima) e 106 postmenarchal meninas, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) com os valores basais de LDL-C dos níveis entre 4,1 e 10.4 mmol/l foram randomizados para ezetimibe 10 mg de co-administrado com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) para 6 semanas, co-administrado ezetimibe e 40 mg de sinvastatina, ou 40 mg de sinvastatina por 27 semanas, e abrir-etiqueta co-administrado ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 20 semanas.

Na Semana 6, ezetimibe co-administrado com sinvastatina (todas as doses) significativamente reduzido total-C (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %), e não-HDL-C (47 % vs 33 %), em comparação com sinvastatina (todas as doses) sozinho. Os resultados para os dois grupos de tratamento foram semelhantes para TG e HDL-C (- 17% vs-12% e +7% vs +6 %, respectivamente). Na Semana 33, os resultados foram consistentes com aqueles na Semana de 6 e significativamente mais pacientes recebendo ezetimibe e 40 mg de sinvastatina (62 %) alcançou o NCEP AAP meta ideal (< de 2,8 mmol/L ) para o LDL-C em comparação dos que receberam 40 mg de sinvastatina (25 %). Na semana 53, no final da extensão do rótulo aberto, os efeitos nos parâmetros lipídicos foram mantidos.a segurança e eficácia de ezetimibe co-administrado com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17 anos de idade. A segurança e eficácia do ezetimibe co-administrado com sinvastatina não foram estudadas em doentes pediátricos < 10 anos de idade. Não foi estudada a eficácia a longo prazo da terapêutica com ezetimiba em doentes com menos de 17 anos de idade para reduzir a morbilidade e a mortalidade na idade adulta.prevenção de acontecimentos cardiovasculares a melhoria da redução dos resultados: O ensaio Internacional de eficácia de Vytorin (IMPROVE-IT) foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, activo de controlo, em 18.144 doentes envolvidos nos 10 dias seguintes à hospitalização por síndrome coronário agudo (SCA; enfarte agudo do miocárdio ou angina instável). Os doentes tinham um C-LDL ≤125 mg/dL (≤3, 2 mmol/L) na altura da apresentação com SCA se não tivessem estado a tomar terapêutica hipolipemiante, ou ≤100 mg/dL (≤2, 6 mmol/l) se estivessem a receber terapêutica hipolipemiante. Todos os doentes foram:1 razão para receber ezetimiba / sinvastatina 10 / 40 mg (n=9067) ou sinvastatina 40 mg (n = 9077) e seguida durante uma mediana de 6, 0 anos.os doentes

tinham uma idade média de 63, 6 anos; 76% eram do sexo masculino, 84% eram caucasianos e 27% eram diabéticos. A média de LDL-C valor para o tempo de estudo de evento de qualificação foi de 80 mg/dL (de 2,1 mmol/L) para as pessoas com hipolipemiantes-terapia (n=6390) e 101 mg/dL (2.6 mmol/L) para aqueles que não no anterior hipolipemiante terapia (n=11594). Antes da hospitalização para o evento SCA qualificado, 34% dos doentes estavam em terapêutica com estatina. Em um ano, a média de LDL-C para pacientes de continuar em terapia de 53,2 mg/dL (de 1,4 mmol/L) para a ezetimiba/sinvastatina grupo e de 69,9 mg/dL (de 1,8 mmol/L) para a sinvastatina em monoterapia grupo. Os valores lipídicos foram geralmente obtidos em doentes que continuaram a terapêutica em estudo.

O objectivo primário foi um composto constituído por morte cardiovascular, acontecimentos coronários major (MCC),; definida como enfarte do miocárdio não fatal, angina instável documentada que necessitou de hospitalização, ou qualquer procedimento de revascularização coronária que tenha ocorrido pelo menos 30 dias após a atribuição do tratamento aleatorizado) e acidente vascular cerebral não fatal. O estudo demonstrou que o tratamento com ezetimibe quando adicionado à sinvastatina desde incremental benefício na redução do principal endpoint composto de morte cardiovascular, MCE, e não-fatal, acidente vascular cerebral em comparação com sinvastatina isoladamente (redução de risco relativo de 6,4%, p=0,016). O objectivo primário ocorreu em 2572 dos 9067 doentes (taxa Kaplan-Meier de 7 anos 32.72%) no grupo ezetimiba/sinvastatina e 2742 de 9077 doentes (taxa de KM de 7 anos 34, 67%) no grupo da sinvastatina isolada. (Ver Figura 1 e Quadro 1.) Espera-se que este benefício incremental seja semelhante com a co-administração de outras estatinas demonstrou ser eficaz na redução do risco de acontecimentos cardiovasculares. A mortalidade Total manteve-se inalterada neste grupo de alto risco (Ver Tabela 1).no entanto, verificou-se um pequeno aumento não significativo no acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo ezetimibe-sinvastatina comparativamente com a sinvastatina isolada (Ver Tabela 1). Não foi avaliado o risco de acidente vascular cerebral hemorrágico para ezetimiba co-administrado com estatinas de potência superior em estudos de desfecho a longo prazo. O efeito do tratamento com ezetimiba/sinvastatina foi geralmente consistente com os resultados globais em muitos subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, história clínica de diabetes mellitus, níveis lipídicos iniciais, terapêutica prévia com estatinas, acidente vascular cerebral e hipertensão.

Figura 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.um estudo em dupla ocultação, aleatorizado, com a duração de 12 semanas envolveu 50 doentes com um diagnóstico clínico e/ou genotípico de HoFH, que estavam a receber Atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) com ou sem aférese LDL concomitante. Ezetimibe co-administrado com atorvastatina (40 ou 80 mg) ou sinvastatina (40 ou 80 mg), reduziu significativamente o C-LDL em 15% em comparação com o aumento da dose de sinvastatina ou atorvastatina em monoterapia de 40 para 80 mg.

sitosterolemia homozigótica (fitoesterolemia)

num ensaio de 8 semanas em dupla ocultação, controlado com placebo, 37 doentes com sitoesterolemia homozigótica foram aleatorizados para receber 10 mg de ezetimibe (n=30) ou placebo (n=7). Alguns doentes estavam a receber outros tratamentos (por exemplo, estatinas, resinas). O ezetimiba reduziu significativamente os dois principais esteróis vegetais, sitosterol e campesterol, em 21% e 24%, respectivamente, em relação aos valores basais. Não são conhecidos os efeitos da diminuição do sitosterol na morbilidade e mortalidade nesta população.o estudo da protecção cardíaca e Renal (SHARP) foi um estudo multinacional, aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, realizado em 9438 doentes com doença renal crónica, um terço dos quais estava em diálise no início do estudo. Um total de 4650 doentes foram afectados a uma associação de dose fixa de ezetimibe 10 mg com sinvastatina 20 mg e 4620 ao placebo, e seguidos durante uma mediana de 4, 9 anos. Os doentes tinham uma idade média de 62 e 63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para os que não estavam em diálise, a taxa média estimada de filtração glomerular (eGFR) foi de 26, 5 ml/min/1, 73 m2. Não havia critérios de entrada de lípidos. A média do C-LDL no início foi de 108 mg / dL. Após um ano, incluindo doentes que deixaram de tomar a medicação em estudo, O C-LDL foi reduzido em 26% em relação ao placebo por sinvastatina 20 mg em monoterapia e 38% por ezetimibe10 mg em associação com sinvastatina 20 mg.a comparação primária especificada pelo protocolo SHARP foi uma análise de intenção de tratar de “grandes acontecimentos vasculares” (MVE).; definida como enfarte do miocárdio não fatal ou morte cardíaca, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos doentes inicialmente aleatorizados para o ezetimiba em associação com os grupos com sinvastatina (n=4193) ou placebo (n=4191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para a coorte total aleatorizado (na linha de base do estudo ou no ano 1) para ezetimiba combinado com sinvastatina (n=4650) ou placebo (n=4620), bem como os componentes deste composto.

O endpoint primário a análise mostrou que a ezetimiba combinado com sinvastatina reduziu significativamente o risco de grandes eventos vasculares (749 pacientes com eventos no grupo placebo vs. 639 no ezetimibe combinado com sinvastatina grupo) com uma redução de risco relativo de 16 % (p=0,001).no entanto, este desenho do estudo não permitiu uma contribuição separada do monocomponente ezetimiba para a eficácia para reduzir significativamente o risco de acontecimentos vasculares graves em doentes com DRC.os componentes individuais da MVE em todos os doentes aleatorizados são apresentados na Tabela 1. O ezetimiba combinado com sinvastatina reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral e qualquer revascularização, com diferenças numéricas não significativas a favor do ezetimiba em associação com sinvastatina para enfarte do miocárdio não fatal e morte cardíaca.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definido como o composto de enfarte do miocárdio, morte coronária, não-hemorrágica acidente vascular cerebral, ou qualquer revascularização

O absoluto, a redução no LDL-colesterol obtido com ezetimibe combinado com a sinvastatina foi menor entre os pacientes com menor basais de LDL-C (<2,5 mmol/l) e pacientes em diálise na linha de base do que os outros pacientes, e o correspondente risco de reduções estes dois grupos foram atenuados.

Estenose Aórtica

A Sinvastatina e ezetimiba para o Tratamento da Estenose Aórtica (SEAS) o estudo foi multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração média de 4,4 anos, realizada em 1873 pacientes assintomáticos com estenose aórtica (AS), documentado pelo Doppler-medida aórtica pico de velocidade de fluxo dentro do intervalo de 2,5 a 4,0 m/s. Somente os pacientes que foram consideradas não requerem tratamento com estatina, para fins de redução de risco para doença cardiovascular aterosclerótica foram inscritos. Os doentes foram aleatorizados 1:1 para receber placebo ou administração concomitante de ezetimibe 10 mg e sinvastatina 40 mg por dia.

O endpoint primário foi o composto de eventos cardiovasculares (MCE), composto de morte cardiovascular, a substituição da válvula aórtica (AVR) cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) como resultado de uma progressão de COMO, enfarte do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio (RM), a intervenção coronária percutânea (PCI), hospitalização por angina instável, e nonhaemorrhagic acidente vascular cerebral. Os principais objectivos secundários foram compostos de subconjuntos das categorias de eventos de endpoint primário.

comparativamente ao placebo, ezetimiba / sinvastatina 10 / 40 mg não reduziu significativamente o risco de MCM. O desfecho primário ocorreu em 333 pacientes (35.3%) no ezetimiba / sinvastatina grupo e em 355 pacientes (38.2%) no grupo placebo (hazard ratio no ezetimiba / sinvastatina grupo, 0.96; 95% de intervalo de confiança, de 0,83 para 1,12; p = 0.59). A substituição da válvula aórtica foi realizada em 267 pacientes (28.3%) no ezetimiba / sinvastatina grupo e em 278 doentes (29.9%) no grupo placebo (hazard ratio, 1.00; IC 95%, respectivamente, 0,84 para de 1,18; p = 0,97). Menos pacientes apresentaram eventos cardiovasculares isquêmicos no ezetimiba / sinvastatina grupo (n=148) do que no grupo placebo (n=187) (hazard ratio, de 0,78; IC 95%, de 0,63 a 0,97; p = 0,02), devido, principalmente, ao menor número de pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio.o cancro

ocorreu mais frequentemente no grupo ezetimiba / sinvastatina (105 versus 70, p = 0, 01). A relevância clínica desta observação é incerta, uma vez que no maior ensaio SHARP o número total de doentes com qualquer tipo de cancro incidente (438 no grupo ezetimiba/sinvastatina versus 439 no grupo placebo) não diferiu. Além disso, no ensaio IMPROVE-IT, o número total de doentes com qualquer nova neoplasia (853 no grupo ezetimibe/sinvastatina versus 863 no grupo da sinvastatina) não diferiu significativamente e, por conseguinte, o resultado do ensaio SEAS não pôde ser confirmado por SHARP ou IMPROVE-IT.