farmacologia de agentes de sedação e agentes de reversão

Abstract

sedação para endoscopias gastrointestinais é obtida por opióides, benzodiazepinas, propofol, cetamina e/ou droperidol. O perfil farmacocinético de alguns sedativos/anestésicos torna-os vantajosos em relação a outros. Os opióides, principalmente a petidina e o fentanilo, são os mais populares. Embora os opióides mais recentes proporcionem uma recuperação mais rápida, o fentanilo é seguro e vantajoso devido ao seu custo mais baixo. O Remifentanil, devido ao seu perfil farmacocinético (semi-vida de eliminação: 9 minutos), é vantajoso para os doentes ambulatórios, embora não se saiba se o custo elevado compensa os benefícios. O Midazolam é a benzodiazepina preferida, uma vez que tem uma duração de acção mais curta e um perfil farmacocinético melhor do que o diazepam. Propofol, um anestésico intravenoso, tornou-se muito popular para endoscopias gastrintestinais em doses sedativas. Os antagonistas opióides e benzodiazepínicos, naloxona e flumazenil, estão indicados apenas em circunstâncias particulares, como sedação profunda com depressão respiratória ameaçadora. Cetamina e droperidol não são agentes populares para a sedação na prática endoscópica moderna.

© 2010 S. Karger AG, Basel

introdução

para proporcionar sedação de forma eficaz e segura, o médico deve compreender a farmacologia dos medicamentos. Não há uma única droga perfeita para um paciente em particular. as benzodiazepinas e os opióides são os agentes mais comuns para a sedação em endoscopias gastrintestinais, enquanto o propofol está a tornar-se cada vez mais popular . As diferenças na farmacocinética (quadro 1) e farmacodinâmica tornam algumas delas vantajosas em relação a outras. As doses mencionadas no texto são por via intravenosa.

Opiáceos

Opiods exercer sua inibitória ações diretamente através dos receptores de opiáceos (µ, ĸ e δ). a meperidina tem uma potência analgésica 1 / 10 de morfina. Um terço da dose é metabolizada no fígado por N-desmetilação à norpetidina (agente convulsivo), que é metabolizada em ácido norpetidínico e acumulada na insuficiência renal. Em cirrose e doentes idosos, a depuração está diminuída. O medicamento está contra-indicado em doentes a tomar IMAOs (taquicardia, hipertensão, hiperpirexia, convulsões). Para a sedação endoscópica, a dose inicial é de 25-50 mg (doses adicionais: 25 mg), o início da acção é de 3-6 min e a duração do efeito é de 60-180 min . fentanilo é 600 vezes mais lipídico solúvel e 100 vezes mais potente do que a morfina. É metabolizado no fígado por dealquilação a norfentanilo (inactivo). O fentanilo e o norfentanilo são hidroxilados e excretados na urina. Em doentes idosos e doentes com doença hepática, o t1/2γ (semi-vida de eliminação) é aumentado. Para a sedação endoscópica, a dose inicial é de 50-100 µg com doses adicionais de 25 µg, conforme necessário. O início da acção é de 1-2 minutos e tem uma duração de 30-60 minutos . o T1/2γ do Alfentanilo está aumentado em doentes cirróticos. No fígado, o alfentanil sofre N-desmetilação ao noralfentanil. As mesmas enzimas hepáticas CYP3A3 / 4 estão envolvidas no metabolismo do alfentanil e do midazolam, pelo que a co-administração das duas drogas prolonga o seu efeito. A dose é de 2.5-5 mg / kg e para perfusão contínua 0, 5-1, 5 mg/kg/min .Remifentanil tem uma potência semelhante à potência do fentanilo. É rapidamente hidrolisado por esterases não específicas no sangue e tecidos em metabolitos inactivos. O seu intervalo de tempo sensível ao contexto é independente da duração da perfusão. A velocidade inicial da perfusão é de 0, 1 µg/kg/min e subsequentemente titulada para 0, 025–0, 2 µg/kg/min. Todos os opióides deprimem o sistema nervoso central, respiratório e cardiovascular (particularmente a meperidina), e aumentam a pressão intra-biliar, diminuem a motilidade gástrica e causam náuseas/vómitos e obstipação. Embora sufentanil, alfentanil e remifentanil sejam superiores ao fentanilo, fentanilo é uma boa escolha com o menor custo . naloxona é um antagonista competitivo nos receptores µ, δ e δ. É metabolizado no fígado em naloxona-3-glucuronido. Reverte os efeitos dos opióides (sedação, depressão respiratória, atraso no esvaziamento gástrico, constrição pupilar e analgesia). Em doentes dependentes de opióides, provoca síndrome de abstinência aguda. Pode causar hipertensão, taquicardia, fibrilhação ventricular, edema pulmonar, taquipneia, náuseas, vómitos e convulsões. As doses para depressão e sobredosagem narcótica são de 0, 08–0, 1 e 0, 4–1, 0 mg I. V. A cada 3 minutos, respectivamente. A duração do efeito dura 45-60 minutos. Pode ocorrer depressão respiratória e sedação .o receptor benzodiazepínico é parte do complexo receptor GABAA na membrana subsináptica do neurônio efetor. O complexo receptor é feito das subunidades α-, β – e γ -. O local de ligação das benzodiazepinas está localizado na subunidade γ -. Com a ativação do receptor GABAA, o gate do canal de íon Cl é ativado e a célula torna– se hiperpolarizada. O Midazolam é metabolizado no fígado por oxidação em α-1-hidroximidazolam, que tem metade da actividade do midazolam e t1/2γ 1 h. O Diazepam sofre N-desmetilação para produzir o metabolito activo desmetildiazepam, que via C-3-hidroxilação é metabolizado em oxazepam. As benzodiazepinas exercem propriedades ansiolíticas, sedativas, hipnóticas, amnésicas, anticonvulsivantes e relaxantes musculares produzidos centralmente, e diminuem o fluxo sanguíneo cerebral, a taxa metabólica cerebral, a pressão arterial sistólica e diastólica, a resistência vascular, o volume das marés e a frequência respiratória. A dose de midazolam é de 1-2 mg com doses adicionais de 1 mg a cada 2 minutos. O efeito de pico é obtido após 3-4 minutos e a duração da acção é de 15-80 minutos. O Diazepam é administrado numa dose de 5-10 mg, tem um efeito máximo de 3-5 min e a duração da acção 360 min. As doses devem ser reduzidas nos doentes idosos, obesos mórbidos e cirróticos . Flumazenil é um antagonista competitivo dos receptores das benzodiazepinas com alguma actividade agonista inversa. Provoca náuseas, vómitos, dores de cabeça e tonturas. Para reverter a sedação consciente, a dose intravenosa em bólus recomendada é de 0, 2 mg, repetida até 1 mg. Por overdose, um bolus intravenoso dose de 0,2 mg é dada, seguida de 0,3 mg, 0,5 mg, até uma dose total de 3 mg. A dose de perfusão contínua é de 0, 5-1, 0 µg/kg/min .

Propofol

a acção do propofol é mediada através da subunidade β1 do receptor GABAA. Ao ativar o receptor GABAA, aumenta a condutância de cloreto e resulta em hiperpolarização da membrana pós-sináptica. O fármaco sofre metabolismo hepático e extra-hepático. É 4-hidroxilado a 2,6-diisopropil-1,4-quinol, o qual é excretado sob a forma de conjugados de glucuronido e sulfato. A farmacocinética do Propofol é independente da função hepática ou renal. O seu intervalo de tempo sensível ao contexto é muito menos dependente da duração da perfusão em comparação com o tiopental, enquanto que o midazolam se situa entre os outros dois fármacos (Fig. 1). A CE50 do propofol para evitar movimentos é de 16 µg / ml e de 1, 2 µg/ml para orientação completa após recuperação.

Propofol diminui o fluxo sanguíneo cerebral, a pressão intracraniana e a taxa metabólica cerebral. Em doses sedativas, aumenta a actividade das ondas beta no EEG. O Propofol diminui a contractilidade do miocárdio e a resistência vascular sistémica, e provoca hipotensão. Causa bradicardia através de uma diminuição no influxo de cálcio e tom simpático. Durante a sedação consciente produzida pelo propofol, o impulso respiratório hipóxico diminui em 80%. Este efeito desaparece 30 minutos após a interrupção da perfusão. Doses que produzem sedação profunda diminuem o volume minuto, aumentam o CO2 de maré, causam obstrução das vias aéreas e relaxam o músculo liso das vias aéreas.

a dose recomendada para a sedação endoscópica é de 10-40 mg, seguida de doses incrementais de 10-20 mg ou 25-75 µg/kg / min. O efeito máximo é obtido em 1-2 minutos e a duração do efeito é de 4-8 minutos.o Fospropofol dissódico é um pró-fármaco solúvel em água com um perfil cinético privado das elevadas concentrações plasmáticas máximas que ocorrem após a administração de propofol .

cetamina

cetamina age como antagonista não-competitivo dos receptores NMDA dentro do sistema nervoso central, onde antagoniza o neurotransmissor excitatório glutamato. Liga-se também aos receptores opióides. A cetamina aumenta o fluxo de saída simpático, aumentando assim a pressão arterial arterial, a frequência cardíaca, a pressão arterial pulmonar e o débito cardíaco. Deprime a respiração, os reflexos laríngeos e das vias aéreas em menor grau do que outros anestésicos, e provoca broncodilatação, salivação e náuseas e vómitos pós-operatórios. Foram relatadas alucinações auditivas e visuais durante o aparecimento, agitação, desorientação e sonhos vívidos. No pós-operatório, os doentes devem ser mantidos numa sala bastante escura sem qualquer estimulação. Para a sedação endoscópica, a dose intravenosa inicial é de 0, 5 mg/kg, subsequentemente titulada de acordo com o efeito desejado. A duração do efeito é de 10 a 15 minutos .

Droperidol

Droperidol produz depressão do sistema nervoso central caracterizada pela imobilidade cataléptica e pela aparente tranquilidade marcada. Diminui o fluxo sanguíneo cerebral em 40%. Pode causar efeitos extrapiramidais, apreensão, excitação, agitação e síndrome neuroléptico maligno. Tem pouco efeito no sistema respiratório. Causa vasodilatação, diminui a pressão arterial, não tem efeito na contractilidade Cardíaca e prolonga o segmento QTc. Droperidol está contra-indicado na tirotoxicose, feocromocitoma, doença de Parkinson e prolongamento do intervalo QTc. É utilizado como antiemético em doses de 0, 625–1, 25 mg. Para a sedação endoscópica, a dose é de 1, 25–2, 5 mg I. V. com um início de acção de 3-10 min e uma duração de acção de 3-6 h.

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