Genetic Testing for ALS

Written by Mara Gaudette, MS, Genetic Conselheiro
Formerly of Northwestern University
Updated November, 2004 by Lisa Dellefave

Q. Is ALS hereditary? A. ALS é diretamente hereditária em apenas uma pequena porcentagem de famílias. A maioria dos doentes com ela com início no adulto (90%) não tem antecedentes familiares de ela, e apresenta-se como um caso isolado. Isto é chamado de ALS esporádica (SALS), e embora haja provavelmente uma predisposição genética envolvida, SALS não é herdada diretamente em uma família. Exceções raras são quando a ALS familiar (CALs) é mascarada devido a um histórico familiar incompleto, como se o paciente é adotado ou os pais do paciente morreram em uma idade jovem. Os restantes 10% das pessoas com ALS têm um segundo membro da família próximo com ALS, que é referido como ALS familiar (FALS).

atualmente a melhor ferramenta para distinguir entre SALS e FALS é a história da família. Um neurologista ou conselheiro genético vai perguntar se alguém já foi diagnosticado com ela, e se alguém na família teve progressivos problemas de andar ou fala. Em caso afirmativo, irão provavelmente fazer perguntas adicionais para ver se os problemas de saúde estavam relacionados com a ela ou com qualquer número de outras causas. Eles também irão perguntar sobre as idades que os membros da família faleceu para ver se algum parente próximo Faleceu em uma idade jovem, o que significa que uma longa história de saúde não está disponível. É muito comum ter informações limitadas sobre a família, mas a maioria das famílias ainda pode ser tranquilizada, uma vez que a maioria dos casos de ALS não são hereditários. Parentes mais velhos são muitas vezes boas fontes de informação sobre história familiar, e registros médicos podem ser obtidos com a ajuda de um formulário de alta médica de um hospital.Como É que o FAL é herdado? para responder a esta pergunta, é útil rever a informação de fundo sobre a genética no que diz respeito a FALS. Todas as células do corpo humano contêm genes. Os Genes têm muitas funções. Alguns genes contribuem para traços como a cor do olho e cabelo, enquanto outros genes são responsáveis por fazer proteínas que determinam como nossos corpos circulam sangue ou enviar sinais nervosos para os músculos. Quando um gene é interrompido por uma mudança na sua sequência (chamada de mutação genética), o gene não pode funcionar corretamente. os Genes são embalados em cromossomos. Os cromossomas estão presentes em pares. Os genes que residem dentro dos cromossomas estão, portanto, também presentes em pares. Em cada par cromossomo, um cromossomo é herdado da mãe e um é herdado do Pai. Temos 23 pares de cromossomas, o que nos dá um número total de 46 cromossomas. Os primeiros 22 pares são os cromossomas numerados em que ambos os machos e fêmeas os compartilham em comum. Apenas o 23º par difere entre machos e fêmeas, uma vez que este par é o cromossomo sexual onde as fêmeas tipicamente têm dois Xs e os machos têm um X e um Y. existem pelo menos 3 padrões de herança diferentes para os fais. O padrão de herança mais comum para os FALS é chamado autossômico dominante. O autossoma significa que é igualmente provável que uma fêmea ou um macho herde a mutação genética para os fais porque o gene está localizado num cromossoma numerado que ambos os machos e fêmeas partilham em comum. Dominante refere-se ao fato de que uma pessoa só precisa de um gene para ter uma mutação que codifica para que os Hals tenham um risco aumentado para a ela. Então alguém que tem fais teria um gene com uma mutação e um gene com uma mutação. Portanto, uma criança nascida de alguém que tem FALS tem uma chance de 50% de herdar a mutação genética FALS e, inversamente, uma chance de 50% de não herdar a mutação genética FALS. O 1 em 2, ou 50% de chance, vem do fato de que os pais passam aleatoriamente apenas um membro de seu par de genes, de modo que ou o gene com a mutação será transmitido ou o gene sem a mutação será transmitido. Embora os pais se sintam frequentemente responsáveis pela saúde dos seus filhos, não têm qualquer controlo sobre o gene que transmitem, tal como os pais não tinham qualquer controlo sobre o gene que transmitiam aos seus filhos. É também importante lembrar que herdar o gene para os fais não garante de forma alguma que uma pessoa desenvolva sintomas da ELA. Se uma criança não herda a mutação genética para a ela, não a pode transmitir aos seus filhos. existe um teste genético para as fêmeas? sim, embora os ensaios genéticos sejam ainda limitados em animais. Mudanças em um gene localizado no cromossomo # 21 e chamado superóxido dismutase (SOD1) foram encontradas em cerca de 20% das famílias com Hals. O gene SOD1 é composto por cinco regiões chamadas exons. Se você pensa em seu material genético como uma cadeia de letras que juntos compõem um livro de instruções para o corpo humano, o gene SOD1 é um capítulo e composto de 5 páginas diferentes. O papel normal do SOD1 é desintoxicar substâncias chamadas radicais livres, que podem ser prejudiciais para as células. Pensa-se que as alterações no gene SOD1 criam uma função nova, mas ainda indefinida, que é tóxica para os neurónios motores. Na maioria das vezes, as mudanças SOD1 são herdadas de uma maneira autossômica dominante.existe tecnologia pré-natal de testes genéticos para a mutação SOD1. Os pacientes e suas famílias devem discutir questões e preocupações com seu neurologista e conselheiro genético para obter mais informações sobre este assunto complexo e pessoal.
de nota particular é que a maioria das famílias com FALS (80%) não terá uma mudança em seu gene SOD1 e, portanto, um teste genético SOD1 normal não é informativo em uma família onde uma mudança SOD1 não foi identificada. Embora os pesquisadores estejam diligentemente procurando por outros genes, neste momento não há testes genéticos para oferecer famílias não-SOD1. Portanto, a determinação de que um indivíduo tem CALs é tipicamente baseada na história familiar ao invés de um teste genético.um teste genético diagnostica a ela? não. Uma vez que a grande maioria dos doentes não tem o tipo hereditário de na, o diagnóstico de NA não é determinado por um teste genético. Em vez disso, um neurologista faz o diagnóstico após uma revisão dos sintomas de uma pessoa, um exame neurológico, e resultados em testes de função nervosa e muscular. Clinicamente, os Hals e os SALS são basicamente idênticos. quem é apropriado para os ensaios genéticos? qualquer pessoa que tenha sintomas de ALS, para além de uma história familiar de ALS, como um pai, avô, tia ou tio, ou um irmão ou irmã. Além disso, se a história da família é desconhecida ou um pai faleceu em uma idade jovem, testes também é apropriado. No entanto, apenas cerca de 2% de todos os pacientes com ela terá uma mudança genética SOD1. Os pacientes com esclerose lateral amiotrófica sem história familiar também pode ser oferecido o teste genético, mas é extremamente importante que é oferecido no contexto de aconselhamento genético ou discussão com um neurologista sobre a implicação de encontrar uma mutação, como uma mutação significaria a ALS é agora hereditária em um aparentemente esporádicos situação. o que me diriam os resultados do teste genético? um teste positivo significa que a causa genética de calf foi identificada. Os pesquisadores desenvolveram um modelo de rato com a mesma mudança genética para que eles possam entender melhor como uma mudança no gene SOD1 pode levar aos sintomas da ELA. Actualmente, estão a ser experimentadas novas terapias neste modelo animal para abrandar ou travar a progressão da ELA. Embora ainda no futuro distante, a terapia genética para corrigir a mudança genética também está sendo pesquisada. Um teste positivo não altera o tratamento médico neste momento e pode ou não fornecer informações prognósticas. Embora a herança já possa ser estabelecida pela história da família, um indivíduo pode sentir-se sobrecarregado com a aprendizagem que carrega uma mudança em seu gene SOD1 como preocupações para as crianças ressurgem. Outros preferem ter esse conhecimento e podem sentir-se confortados por haver muita pesquisa voltada especificamente para a ela causada por mudanças no gene SOD1. um teste negativo significa apenas que a causa genética da NA não foi identificada. No entanto, isso não exclui a ALS familiar, uma vez que ainda existem outros genes não identificados que causam ALS em 80% das famílias de ALS.

Q. Se eu tiver um histórico familiar de finais, devo fazer um teste genético mesmo que não tenha sintomas?

A. Esta situação é chamada de teste presintomático. A decisão de ter testes genéticos pré-assintomáticos é altamente personalizada e muitas vezes os indivíduos da mesma família irão discordar se a perseguir. No entanto, para que o teste seja significativo, uma mudança genética no gene SOD1 precisa ser encontrada primeiro em um membro da família afetada com ela. Quando uma alteração SOD1 não é identificada numa pessoa sintomática, não estão disponíveis ensaios genéticos pré-assintomáticos para outros membros da família, porque a ela está a ser causada por um gene não identificado, pelo que não podemos testá-la. os benefícios dos testes genéticos pré-assintomáticos na ALS são limitados pela ausência de tratamento preventivo, a incapacidade de prever a idade em que alguém que é um portador de genes vai obter ALS, ou mesmo que um portador de gene vai definitivamente obter ALS. Uma vez que tanto um teste presintomático negativo ou positivo resulta em uma família SOD1 conhecida pode ter um grande impacto emocional, aconselhamento genético e psicológico é geralmente necessário antes de passar por tais testes (um protocolo de teste genético presintomático é tipicamente seguido). Os indivíduos muitas vezes consideram como a informação que eles fizeram ou não herdaram o gene predisposto afetaria suas vidas, a quem eles contariam sobre os resultados, e como as relações podem mudar dependendo dos resultados. indivíduos que aprendem que não carregam a mudança SOD1 muitas vezes sentem grande alívio, embora às vezes possam se perguntar Por que eles escaparam enquanto outro membro da família não. Podem arrepender-se de decisões anteriores tomadas com base no presumível estatuto de risco, ou ter dificuldade em esquecer essa parte da sua identidade. Aprender que alguém carrega um gene predisposto, é geralmente mais difícil e que a pessoa pode precisar de apoio profissional contínuo. A ambiguidade não é totalmente apagada, pois a pergunta pode mudar de eu carrego o gene para quando ou eu vou ter sintomas? O compromisso com os amigos e a família pode ser reforçado. No entanto, o conhecimento dos testes por parte de companhias de seguros ou empregadores é uma preocupação em relação à cobertura futura. Um conselheiro genético pode discutir ainda mais as questões envolvidas em testes presintomáticos. como se faz o teste genético?

A. uma amostra de sangue é colhida e enviada para um laboratório especializado onde o material genético, também chamado DNA, é removido. Técnicas de laboratório especiais permitem que o gene SOD1 seja replicado e depois testado. Uma forma de teste é executar a amostra em um gel para gerar uma série de bandas. Se uma mudança genética está presente, as bandas estarão em um local diferente em comparação com uma amostra de controle, que é conhecido por não ter uma mudança genética no gene SOD1. This method is called single strand conformation polymorphism or SSCP for short. Outro método chamado sequenciamento também pode ser usado para testar inicialmente ou confirmar resultados. Sequenciamento é capaz de ver o DNA em uma escala mais fina, exibindo as letras reais do “livro de instruções” para que as mudanças possam ser vistas. quanto tempo demora o teste genético?

A. Porque cinco partes diferentes do gene SOD1 precisam ser olhadas, o teste geralmente leva cerca de 2-3 meses. O custo é de cerca de $300-500, dependendo do laboratório clínico que está fazendo os testes.

Para mais informações, entre em contato:

Sandra Donkervoort, M. S.
Conselheiro Genético
Neuromuscular Disorders Program
Northwestern University Feinberg School of Medicine
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