Manifestações clínicas da doença mitocondrial: uma visão geral

as doenças mitocondriais são heterogéneas e multifacetadas e podem apresentar-se em qualquer idade. As características clínicas podem variar desde uma perturbação metabólica aguda com risco de vida até crises intermitentes ou episódicas com recuperação parcial até um declínio ou regressão progressiva mais gradual do desenvolvimento neurológico. o envolvimento de órgãos pode ser isolado, mas muitas vezes evolui para uma doença multissistema. Compreender as características gerais da doença mitocondrial pediátrica e de início adulto e algumas manifestações clínicas típicas podem permitir que os médicos de família sirvam melhor os seus pacientes.características gerais da doença pediátrica e de início adulto a doença mitocondrial infantil é tipicamente mais grave do que a doença de início adulto e inclui disfunção neurológica, Cardíaca e hepática progressiva. Na doença mitocondrial pediátrica pode estar presente um amplo espectro de achados, incluindo letargia, hipotonia, falha no desenvolvimento, convulsões, cardiomiopatia, surdez, cegueira, distúrbio de movimento e acidose láctica. o índice de suspeita dos clínicos deve manter-se elevado quando estes sintomas estão presentes. O encaminhamento para um centro de cuidados terciários para avaliação de uma possível doença mitocondrial pode ter origem em todos os níveis de cuidados de saúde e incluir médicos de família, pediatras, ou subespecialistas de Genética Médica, Neurologia, Cardiologia, Endocrinologia, ou desenvolvimento infantil e infantil.

Uma história familiar de doença pode apontar para a doença mitocondrial hereditária, mas a manifestação da doença pode variar tremendamente entre os membros da família. O diagnóstico é muitas vezes desafiador e vários algoritmos têm sido propostos especificamente para caracterizar sintomas que podem ser mais proeminentes em crianças. a doença mitocondrial de início Adulto apresenta-se frequentemente de formas mais subtis. A doença pode manifestar-se pela primeira vez na idade adulta ou pode ser reconhecida pela primeira vez na idade adulta após uma história de sintomas que remontam à infância. A doença mitocondrial de início adulto é tipicamente uma doença multisistema progressiva. mesmo em doentes que apresentam sintomas principalmente num sistema de órgãos (como a miopatia), há frequentemente evidência de envolvimento multissistémico após exame físico e avaliação laboratorial. Embora adultos com doença mitocondrial possam apresentar achados característicos de uma síndrome típica, mais comumente eles não apresentam. a doença mitocondrial deve ser considerada quando estiverem presentes as manifestações clínicas características abaixo descritas e estas forem acompanhadas por uma ou mais das seguintes:: a) envolvimento de sistemas de órgãos múltiplos e/ou B) gravidade invulgar (isto é, início precoce com progressão ao longo do tempo) e / ou C) padrão de herança materna.

manifestações clínicas
a doença mitocondrial foi descrita pela primeira vez no contexto de doentes apresentando constelações reconhecíveis de características clínicas que foram subsequentemente demonstradas estarem relacionadas com defeitos genéticos que afectam a função mitocondrial. Uma lista parcial destas síndromes aparece na tabela que a acompanha. Deve-se notar, no entanto, que a maioria dos pacientes com doença mitocondrial não apresentam estes facilmente reconhecível recursos e, portanto, os médicos devem ter um elevado índice de suspeição quando se considera a possibilidade de disfunção mitocondrial em pacientes com nonsyndromic apresentações, especialmente aqueles que envolvem os seguintes sistemas.as manifestações pediátricas características da doença mitocondrial incluem atraso no desenvolvimento ou regressão, convulsões e distúrbios de movimento. As manifestações características de início adulto incluem episódios de acidente vascular cerebral ou AVC. A neuropatia periférica, que pode ser sintomática ou apenas detectada no exame físico ou através de estudos de condução nervosa, é também uma manifestação frequente de doenças mitocondriais.a surdez Sensorineural (particularmente quando o início é precoce) é uma manifestação comum de distúrbios mitocondriais atribuíveis à disfunção coclear em combinação com a disfunção do nervo craniano VIII. Como os músculos oculares têm a maior densidade de mitocôndrias por célula de qualquer tipo de músculo e, portanto, usam uma grande quantidade de trifosfato de adenosina (ATP), manifestações oftalmológicas da doença mitocondrial são comuns. as manifestações oculares comuns devidas ao envolvimento do músculo esquelético incluem oftalmoplegia externa progressiva e ptose, tal como demonstrado na figura que o acompanha. As células da retina podem ser afectadas pela retinopatia pigmentária. As células da camada de gânglios nervosos são especificamente afetadas por certas doenças mitocondriais, resultando em perda sequencial indolor da acuidade visual seguida de atrofia óptica.as manifestações musculares esqueléticas estão entre as manifestações mais comuns da doença mitocondrial. Os sintomas podem variar desde intolerância relativamente não específica ao exercício ou mialgia induzida pelo exercício ao desperdício ou fraqueza muscular numa distribuição predominantemente proximal. Todos os sintomas são exacerbados pelo stress inflamatório, pelo que os doentes podem notificar tempos de recuperação prolongados após tensões menores, tais como doença ou anestesia geral. sistema Cardiovascular as manifestações da doença cardíaca vão desde o bloqueio da condução cardíaca até à predisposição para arritmia ou desenvolvimento da síndrome de Wolff-Parkinson-White. Formas mais graves estão associadas a uma cardiomiopatia metabólica, que pode ser hipertrófica ou dilatada. o sistema Gastrointestinal, o sistema nervoso autônomo e o plexo neural enteral podem ser afetados, levando a manifestações do trato gastrointestinal, nomeadamente aquelas que envolvem distúrbios da peristalsia.as manifestações típicas de

incluem o esvaziamento gástrico retardado com náuseas e vómitos, obstipação, diarreia e pseudo-obstrução intestinal. Pode também ocorrer má absorção de gordura e fraco crescimento devido a insuficiência pancreática exócrina.doenças endócrinas podem estar presentes na infância ou podem desenvolver-se ao longo do tempo e presente na idade adulta. Pode ocorrer Diabetes mellitus com uma fisiopatologia complexa. Embora a disfunção mitocondrial inibe a secreção de insulina estimulada pela glucose, a maioria dos doentes com diabetes relacionada com a doença mitocondrial apresentam um fenótipo da diabetes tipo 2.exemplos de casos de nossas clínicas pediátricas e adultas demonstram como alguns pacientes com doença mitocondrial apresentam sintomas não específicos, enquanto outros apresentam sintomas de síndromes reconhecíveis. a síndrome de Leigh é uma das manifestações pediátricas mais graves da doença mitocondrial.
paciente V-2 na família a, a família descrita em outros lugares neste tema (ver pedigree na Figura 1 de “Primer on mitochondrial disease”), nasceu no termo após uma gravidez normal. as primeiras preocupações no doente V-2 foram aos 6 meses de idade, quando ela foi vista a cruzar os olhos, especialmente quando cansada. Ela estava hipotónica e tinha demorado os marcos do desenvolvimento. Ela sentou-se a 8 meses e só andou 2 anos. seu discurso foi adiado e disartrico. Foram observadas ptose e oftalmoplegia aos 2 anos de idade. As convulsões começaram aos 21 anos e meio com rigidez nos braços, depois grupos de contracções e fraqueza facial do lado direito, depois feitiços, contracções oculares e Punhetas mioclónicas. Enquanto os resultados do ECG e ecocardiograma foram normais, a ressonância magnética da cabeça mostrou áreas progressivas de hiperintensidade T2 anormal nos núcleos caudado e dentiforme, e no lobo frontal esquerdo. a espectroscopia de ressonância magnética (MRS) mostrou picos intermitentes anormais de lactato no mesencéfalo. Eventualmente, o paciente precisava de um tubo de gastrostomia para nutrição e teve que usar uma cadeira de rodas por causa da fraqueza progressiva. Sua condição continuou a piorar até que ela morreu aos 8 anos de idade.cardiomiopatia e defeitos de condução podem apresentar características da doença mitocondrial em adultos e crianças.
Uma menina nasceu depois de uma história pré-natal Não notável e nascimento. No entanto, as pontuações de Apgar eram baixas e ela precisava de ventilação ao nascer. Descobriu-se que ela tinha acidose metabólica com um elevado lactato de 12 mmol/L (normal < 2.2), e foi diagnosticada como encefalopática. imagiologia cerebral mostrou mielinação retardada, mas sem anomalias corticais. Verificou-se uma elevação persistente dos picos de lactato nos gânglios basais observados na Sra. ecocardiograma, que mostrou uma hipertrofia marcada de todas as paredes cardíacas com uma fracção de ejecção reduzida. no dia 9 da vida, ela permaneceu encefalopática sem esforço respiratório espontâneo e morreu após a retirada do suporte do ventilador. A biópsia cardíaca mostrou uma deficiência marcada no complexo IV (citocromo C oxidase) herdada por uma síndrome genética recessiva autossómica.as convulsões podem ser uma característica da doença mitocondrial em adultos e crianças. Quando presente, As convulsões podem ser intratáveis e associadas a um mau prognóstico.

uma criança de 10 meses apresentou estado focal epiléptico em associação com uma infecção viral e uma ressonância magnética normal ao cérebro. Seu desenvolvimento tinha sido anteriormente normal, mas ele posteriormente mostrou regressão em habilidades motoras grossas e finas com hipotonia. teve um episódio subsequente de estado epiléptico aos 11 meses de idade, associado a enzimas hepáticas elevadas. Aos 27 meses de idade, ele não teve sucesso e apresentou distensão abdominal, ascite, icterícia, baixa albumina sérica e elevado lactato. a IRM cerebral mostrou mielinação retardada com resultados normais de esclerose múltipla. A biópsia hepática revelou cirrose sem outros resultados específicos para uma causa distinta. Os testes moleculares identificaram uma perturbação autossómica recessiva num gene (POLG) associado à síndrome de Alpers, uma condição de deterioração neurológica progressiva, convulsões intractáveis e doença hepática. esta criança continuou a deteriorar-se com o aumento da frequência das crises apesar dos anticonvulsivantes e morreu aos 3 anos de idade. os sintomas visuais da doença mitocondrial podem estar relacionados com problemas com o nervo óptico, disfunção da retina ou movimento ocular.

uma mulher de 34 anos de idade foi investigada por um oftamólogo para ptose ligeira e descobriu-se que tinha oftalmoplegia externa crónica progressiva (CPEO). Ela relatou uma história de 20 anos de diplopia relacionada com fadiga. Ela foi encaminhada para um neurologista que notou fraqueza leve em seus músculos deltóide, bicep e flexor do pescoço. Uma biópsia muscular revelou uma eliminação no ADN mitocondrial, confirmando o diagnóstico de CPEO mitocondrial. os episódios do tipo acidente vascular cerebral e acidente vascular cerebral (necrose isquémica do tecido cerebral que ocorre na ausência de oclusão vascular) são uma característica única da doença mitocondrial. um doente estável com perda auditiva neurossensorial de longa data e diabetes de tipo 2 bem controlada apresentou de forma aguda derrames bilaterais que afectam os gânglios basais. Havia um padrão de herança materna para a surdez e diabetes.

o geneticista consultor reconheceu a associação de diabetes hereditária materna, surdez e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais como característica da síndrome de MELAS. Os testes de diagnóstico confirmaram a impressão clínica. Este cavalheiro tinha várias características típicas de acidente vascular cerebral associado à doença mitocondrial:

• idade relativamente jovem (meados dos 40 anos).
• Características Extraneurológicas da doença mitocondrial (diabetes, perda auditiva neurossensorial).r• * nenhuma outra causa de acidente vascular cerebral Identificada (por exemplo, nenhuma fonte de embolia cardíaca ou aterosclerose cerebral).
• presença de um acidente vascular cerebral em uma região do cérebro que não está em conformidade com as regiões de distribuição vascular (enfarte de gânglios basais bilaterais). mialgia de Exerção é um sintoma comum de doença mitocondrial, especialmente em adultos. um homem de 40 anos presenteado com myalgias exercionais que datam dos 14 anos de idade. Ele experimentou fadiga com atividades menores, como subir um lanço de escadas, segurar uma prancheta, e encher um pote de café com água. a história clínica revelou diabetes tipo 2 e disfagia progressiva. Uma biópsia muscular feita no momento de uma esofagomiotomia de Heller para a disfagia (causada por um esfíncter esofágico inferior hipertenso) revelou acumulação subsarcominal de mitocôndria e fibras musculares negativas da citocromo oxidase, confirmando o diagnóstico de miopatia mitocondrial.conclusões as doenças mitocondriais podem apresentar-se em qualquer idade e com sintomas em qualquer sistema de órgãos, incluindo o sistema nervoso central, sistema visual e sistema neuromuscular. As manifestações neurológicas incluem encefalopatia, regressão cognitiva, convulsões e neuropatia periférica. o envolvimento do músculo esquelético e cardíaco é frequente, enquanto as manifestações do sistema endócrino incluem frequentemente diabetes mellitus. o envolvimento do Multisistema é uma pista para o diagnóstico de possível doença mitocondrial em doentes que apresentam sintomas não específicos. O encaminhamento para um centro de cuidados terciários deve ser considerado quando um profissional da Família, Pediatra ou subespecialista suspeita de doença hereditária maternal.

interesses concorrentes
nenhuma declarada.

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