Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

Farmacologia: farmacodinâmica: nitroglicerina relaxa o músculo liso em todo o corpo. No sistema vascular actua principalmente nas veias sistémicas e acessoriamente nas artérias coronárias grandes.a nitroglicerina em doses baixas é bioativada pela actividade da aldeído desidrogenase mitocondrial, e é convertida em nitritos e metabolitos desnaturados (dinitrato de 1, 2-glicerilo, dinitrato de 1-3-glicerilo) pela glutationa-dependente de nitrato orgânico redutase. O nitrito é ainda ativado pela citocromo oxidase ou desproporção ácida no espaço intermembranar (H+), produzindo finalmente óxido nítrico (NO) ou uma espécie relacionada, que ativam a ciclase guanilil solúvel e desencadeiam a sinalização do monofosfato de guanosina cíclico (GMPC) através da cinase proteica dependente do GMPc, o que provoca relaxamento. O dinitrato de glicerilo, o mononitrato e a nitroglicerina em doses elevadas são bioactivados pelas enzimas do P450 no retículo endoplasmático liso, não originando directamente nenhuma actividade que cause relaxamento.na angina de peito, um mecanismo fundamental de ação da nitroglicerina é um aumento da capacidade venosa (pooling venoso) levando a uma diminuição do retorno do sangue para o coração. Isto reduz a pressão end-diastólica ventricular esquerda (pré-carga) e, portanto, o volume de enchimento, que por sua vez baixa a necessidade de oxigênio do miocárdio em repouso e especialmente durante o exercício, aumentando assim a capacidade de exercício.na circulação arterial coronária, a nitroglicerina dilata a condutância extramural e pequenos vasos de resistência. O fármaco parece redistribuir o fluxo sanguíneo coronário para o subendocárdio isquémico, diluindo selectivamente grandes vasos epicárdicos. Também pode dilatar estenoses causadas por ateroma excêntrico. Além disso, a nitroglicerina relaxa o vasospasmo, espontâneo ou induzido pela ergonovina.a nitroglicerina, dependendo da dose, dilata o leito vascular arteriolar, diminuindo assim a resistência vascular sistémica (pós-carga) e a tensão da parede sistólica ventricular esquerda, reduzindo ainda mais o consumo de oxigénio do miocárdio.os regimes posológicos para a maioria das drogas cronicamente usadas visam concentrações plasmáticas que continuamente excedem a concentração mínima eficaz, mas esta estratégia é provavelmente inadequada para os nitratos orgânicos. Embora alguns ensaios clínicos bem controlados, utilizando testes de tolerância ao exercício, tenham demonstrado que a eficácia é mantida quando os adesivos são usados continuamente, a maioria deles relatou o desenvolvimento de tolerância (ou seja, atenuação do efeito medida por testes de exercício) no primeiro dia. Como se pode esperar por razões farmacológicas, também se observa tolerância com doses transdérmicas elevadas superiores a 4 mg/h. a eficácia dos nitratos orgânicos é restaurada após um intervalo sem nitratos. Não foi definido o intervalo mais curto sem fármacos suficiente para restaurar a resposta. Sabe-se que os intervalos de 8 a 12 horas são suficientes, não foram ainda completamente estudados intervalos mais curtos. Quando administradas de acordo com um regime intermitente, doses de TTS Nitroderm que produzem 0, 4-0, 8 mg/h (20-40 cm2) revelaram um aumento da capacidade de exercício durante 8 a 12 horas.os dados dos ensaios clínicos controlados sugerem que a utilização intermitente de nitratos pode estar associada a uma diminuição da tolerância ao exercício comparativamente com placebo durante a última parte do intervalo sem nitratos; desconhece-se a relevância clínica desta observação (ver precauções).na insuficiência cardíaca crónica, a acção venodilatadora da nitroglicerina diminui a pressão elevada de enchimento ventricular esquerdo, mantendo ou aumentando ligeiramente a potência cardíaca. Nesta indicação, os efeitos benéficos da nitroglicerina restringem-se à insuficiência cardíaca grave com sintomas predominantes de congestão venosa pulmonar devido a um aumento pronunciado da pressão de enchimento ventricular esquerda. Quando se pretende melhorar o volume de AVC, recomenda-se o tratamento combinado com um vasodilatador arterial como a hidralazina.estudos clínicos: Nitroderm TTS é um produto estabelecido.farmacocinética: nitroglicerina TTS: absorção: Após a aplicação única de TTS Nitroderm, as concentrações plasmáticas de nitroglicerina atingem um patamar dentro de 2 horas, que se mantém durante o período de Aplicação recomendado. A altura deste patamar é diretamente proporcional ao tamanho da área de liberação de drogas do sistema. Os mesmos níveis plasmáticos são obtidos independentemente de o sistema ser aplicado na pele da parte superior do braço, pélvis ou peito. Os níveis diminuem rapidamente após a remoção do sistema. Não ocorre acumulação com a aplicação repetida de TTS Nitroderm.nitroglicerina: distribuição: A fracção de ligação às proteínas plasmáticas é de 61-64%, para a nitroglicerina, 23% e 11% para o dinitrato de 1, 2-glicerilo e o dinitrato de 1, 3-glicerilo, respectivamente.metabolismo :a substância activa é rapidamente biotransformada em dinitratos glicerílicos e mononitratos) pela glutationa-dependente da redução orgânica de nitratos no fígado. Além disso, e provavelmente mais importante, estudos in vitro demonstraram que o eritrocito humano é também um local de biotransformação através de um processo enzimático dependente de sulfidrilo e interacção com a hemoglobina reduzida. Nos eritrócitos humanos, a redução do valor da hemoglobina parece desempenhar um papel importante na actividade metabólica, pelo que devem ser tomadas precauções em doentes com anemia.em estudos em animais, constatou-se que os tecidos vasculares extra-hepáticos (veia femoral, veia cava inferior, aorta) também desempenham um papel importante no metabolismo da nitroglicerina, um achado que é consistente com a grande depuração sistémica observada com nitratos. Também foi demonstrado in vitro que a biotransformação da nitroglicerina ocorre concomitantemente com o relaxamento vascular do músculo liso.; esta observação é consistente com a hipótese de que a biotransformação de nitroglicerina está envolvida no mecanismo da vasodilatação induzida pela nitroglicerina.excreção :a nitroglicerina é excretada por via renal sob a forma de dinitrato e metabolitos mononitratos, conjugados glucuronidos e glicerol. As semi-vidas de eliminação da nitroglicerina, dinitrato de 1,2-glicerilo e mononitratos da glicerilo são de 10, 30-60, 5-6 minutos, respectivamente.
Toxicology: Non-clinical Safety Data: Mutagenicity: Standard mutagenicity tests provided contradictory results in vitro. A cultura celular e os estudos in vivo não revelaram evidência de actividade mutagénica da nitroglicerina, pelo que a sua utilização é considerada desprovida de potencial genotóxico em exposições relevantes para o homem.carcinogenicidade: estudos dietéticos em roedores levaram à conclusão de que a nitroglicerina não tem efeitos carcinogénicos relevantes para a gama de doses terapêuticas no homem.toxicidade reprodutiva: não foram realizados estudos de Teratologia Animal com sistemas transdérmicos de nitroglicerina.foram realizados estudos convencionais de reprodução envolvendo as vias de administração oral, intravenosa, intraperitoneal e dérmica (como pomada) de nitroglicerina no rato e no coelho.a nitroglicerina não mostrou potencial teratogénico nestes animais.