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comentário

o estudo de Ahn et al. demonstra mais uma vez que os fatos que todos os médicos sabem, após uma reflexão posterior, simplesmente pode não ser verdade, como demonstrado por provas científicas cuidadosamente reunidas. Todos os clínicos sabem que, em geral, a semi-vida da fenitoína é de cerca de 22 horas e que o volume de distribuição da fenitoína é de cerca de 0, 75 L/kg (1,2). Estes pressupostos orientam as decisões clínicas, tais como a frequência da dose diária recomendada de fenitoína e o cálculo das alterações posológicas para atingir os níveis séricos visados.as investigações sobre a farmacocinética da fenitoína na literatura mais antiga são largamente representadas por estudos agudos e não em estado estacionário, que frequentemente utilizam doses baixas que mais provavelmente estão associadas a uma semi-vida mais Curta. Além disso, existem poucos estudos em pacientes na categoria de idade mais antiga (ou seja, mais de 84 anos), quando o metabolismo do fármaco pode mudar.estudos mais recentes da fenitoína centraram-se em diferenças na população de doentes e no metabolismo individual do fármaco, muitas vezes durante o consumo crónico de fármaco. As influências farmacogenéticas no metabolismo dos fármacos são agora amplamente apreciadas, com polimorfismos no gene do citocromo P450 2C19 (CYP2C19) responsáveis pela variabilidade mais interindividual na manipulação da fenitoína (3). Populações específicas demonstram variações significativas na farmacocinética. Por exemplo, doentes com lesão cerebral traumática aguda grave mostraram alterações subagudas clinicamente significativas no metabolismo da fenitoína, com diferenças no Vmax (taxa máxima de metabolismo) de 400% ocorrendo nas primeiras 2 semanas de trauma (4). Foram também documentados aumentos significativos e rápidos pós-traumáticos das fracções livres médias de fenitoína, de 17% no dia 1 a 24% no dia 10 (4). As alterações durante a gravidez são bem conhecidas (5).

O estudo de Ahn et al. extrai de dois grupos de pessoas em tratamento crónico com fenitoína: pessoas geralmente saudáveis vivendo na comunidade e idosos relativamente saudáveis de lares de idosos. O estudo envolveu 18 pessoas mais jovens entre 18 e 64 anos de idade e 63 indivíduos mais velhos: 45 entre 65 e 75, 18 entre 75 e 84, e 10 com 85 anos ou mais. No dia da perfusão, o protocolo do estudo permitiu que os indivíduos permanecessem na sua dose habitual de fenitoína, mas substituíram 100 mg da sua dose habitual de manhã com fenitoína marcada radioactivamente. O medicamento marcado foi administrado por via intravenosa ou intramuscular, evitando diferenças individuais na absorção do medicamento gastrointestinal. Os níveis livre e livre foram medidos durante as 192 horas seguintes. Os níveis séricos totais de todos os indivíduos permaneceram estáveis, uma vez que os níveis da dose única, marcada, diminuíram durante as 196 horas seguintes.os resultados significativos deste estudo residem tanto na refutação de algumas crenças sobre a utilização de fenitoína nos idosos como na confirmação conclusiva de outros dados. Por exemplo, a depuração da fenitoína (e, portanto, a semi-vida) não pareceu mudar significativamente durante a vida adulta, apesar de estudos mais antigos terem sugerido que as alterações farmacocinéticas relacionadas com a idade exigiam doses mais baixas nos idosos. Em contraste, no estudo da Ahn e de colegas, houve uma redução dramática na depuração da fenitoína nos indivíduos de todas as idades com concentrações séricas iniciais mais elevadas da droga. A uma concentração sérica de 5 g / dL, a semi-vida média foi de 23, 3 horas, enquanto que a uma concentração de 25 g/dL, a semi-vida subiu para 68, 5 horas. Este resultado sugere que a administração de fenitoína uma vez por dia é razoável e que o período de tempo para atingir um novo nível sérico após uma alteração da dosagem pode demorar 2 semanas ou mais. O estudo mostrou que o volume de distribuição da fenitoína não mudou ao longo do tempo de vida, e que está mais próximo de 0,894 do que os 0,7 L/kg citados em textos padrão. Da mesma forma, a fração não ligada da droga parecia ser estável com o envelhecimento, ao contrário da sabedoria popular, que prevê níveis séricos médios mais baixos de albúmenos (e, portanto, fracções livres mais elevadas de fenitoína) nos idosos (6).

o desenho deste estudo, no entanto, pode limitar a aplicabilidade dos seus resultados na prática clínica diária, uma vez que a questão crucial da biodisponibilidade foi esquecida pelo uso de administração parentérica do medicamento marcado. Embora a estabilidade da depuração da fenitoína e do volume de distribuição seja demonstrada de forma convincente pelo estudo, a questão de possíveis alterações na absorção oral da droga com a idade ainda não foi respondida. Além disso, algumas matérias foram retiradas de uma população selecionada de residentes de lares de idosos, e a proporção relativa destes residentes em cada grupo etário estudado não é fornecida. Os idosos foram selecionados para incluir apenas aqueles considerados “relativamente saudáveis”, um termo indefinido para um grupo que inclui pelo menos alguns indivíduos incapazes de cuidar de si mesmos na comunidade. Os doentes em estudo não estavam medicados “com interacção conhecida com fenitoína.”Como os autores admitem, esta restrição pode limitar a aplicabilidade dos seus achados para a típica pessoa idosa com epilepsia, que pode estar em polifarmação ou sofrer de ineficiências relacionadas com a idade na função renal ou hepática.como pode o clínico responder aos novos resultados deste estudo? Os dados farmacocinéticos, pelo menos desta população relativamente saudável, apoiam fortemente o uso de uma dose diária de fenitoína em qualquer idade, se desejado. Além disso, sugerem que a verificação dos níveis séricos de fenitoína mais cedo do que 2 semanas após uma alteração da dose, quer em adultos mais velhos, quer em adultos mais jovens, irá subestimar o efeito da alteração. Por último, os resultados apoiam a utilização de um volume de distribuição mais elevado no cálculo dos efeitos das alterações posológicas da fenitoína.talvez haja outra lição a extrair da publicação deste artigo: o que os médicos sabem pode ser muito difícil de alterar. Um estudo farmacocinético anterior de adultos jovens e idosos, utilizando praticamente o mesmo protocolo do estudo, também encontrou uma semi-vida de eliminação inesperadamente longa em adultos de todas as idades (7). Este resultado foi verdadeiro não só para a fenitoína (40-50 horas), mas também para a carbamazepina (21 horas, vs AS habitualmente citadas 12-17 horas). Dados semelhantes são citados em um texto mais antigo e definitivo sobre medicamentos antiepilépticos (ou seja, uma semi-vida de fenitoína de mais de 69 horas com uma concentração sérica de 40 mcg/mL), mas a maioria dos praticantes dependem do que todos sabem (8). Talvez o jornal de Ahn et al. servirá como uma voz corretiva.