PMC

discussão

hidroxicloroquina e cloroquina resulta em hipocaliemia e aumento do intervalo QRS, conduzindo a taquicardia ventricular, irritabilidade cardíaca do bloqueio dos canais de sódio e de potássio . É também comum a neurotoxicidade, incluindo convulsões e hipotensão. Envenenamento por hidroxicloroquina e cloroquina são relativamente raros nos EUA.; com o aumento da atenção da mídia focada em seu potencial uso para tratar e prevenir a doença COVID-19, no entanto, antecipamos o aumento da prevalência de envenenamento não intencional e intencional desses agentes. Embora o seu uso esteja agora desencorajado na maioria das circunstâncias clínicas relacionadas com a COVID-19, com base em dados mais recentes, pode ainda haver uma grande oferta em casas devido à sua popularidade no início da pandemia. Os profissionais de saúde devem reconhecer as características clínicas do envenenamento por hidroxicloroquina e compreender as intervenções médicas que melhoram os resultados nestes pacientes potencialmente instáveis.

hidroxicloroquina é uma 4-aminoquinona administrada por via oral, que foi sintetizada pela primeira vez através da introdução de um grupo hidroxilo na cloroquina e demonstrou ser cerca de 40% menos tóxica do que a cloroquina em modelos animais . Dada a sua menor toxicidade e Disponibilidade mais rápida, a hidroxicloroquina é preferida no tratamento da malária e da artrite reumatóide. No entanto, os dois fármacos têm propriedades estruturais, terapêuticas, farmacocinéticas e toxicológicas semelhantes. Assim, o uso prolongado de hidroxicloroquina ou a sobredosagem podem ter efeitos depressivos potencialmente fatais no miocárdio, semelhantes aos causados pela cloroquina . Como resultado, as duas drogas têm características clínicas quase idênticas de envenenamento, e o manejo recomendado é o mesmo para ambas as drogas . Após administração oral, a absorção é rápida e quase completa; a rápida distribuição no organismo leva a efeitos cardíacos e neurotoxicidade que se desenvolvem tão rapidamente quanto 30 minutos após a ingestão. Tem um grande volume de distribuição (5522 L), é metabolizado no fígado e excretado por via renal .

hidroxicloroquina aumenta o pH lisossómico nas células que apresentam antigénios e diminui a sinalização dos receptores, características que o tornam um medicamento atraente para condições inflamatórias crónicas como a artrite reumatóide. A hidroxicloroquina inibe a glicosilação da enzima de conversão da angiotensina-2 (ACE2), um receptor da superfície celular que se pensa facilitar a entrada da SARS-nCoV-2 nas células . Recentemente, a capacidade da hidroxicloroquina para reduzir esta via inflamatória foi postulada para melhorar a sobrevivência em indivíduos com síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) causada pelo novo coronavirus SARS-NCOV-2 . A hidroxicloroquina exerce a sua toxicidade através do bloqueio dos canais de sódio cardíaco e cerebral. Este bloqueio competitivo é potente, resultando em atrasos de despolarização nos miócitos cardíacos e manifestando-se como um complexo QRS alargado acima de 100 ms em ECG. Em doses elevadas, a hidroxicloroquina liga-se também aos canais de sódio cerebrais, resultando em crises epileptiformes e no músculo esquelético, resultando em fraqueza. A morte ocorre no contexto de disritmias ventriculares e convulsões intractáveis.a avaliação laboratorial deve examinar outros potenciais Co-ingerentes e incluir um painel metabólico básico centrado nas concentrações de potássio. As concentrações de hidroxicloroquina ou cloroquina não estão disponíveis imediatamente e não são úteis na orientação do tratamento. Deve obter-se um ECG para avaliar os efeitos do bloqueio dos canais de sódio e hipocaliemia. A história, presença de características chave do exame físico, hipocaliemia( ondas U), um prolongado complexo QRS, e intervalo QTc no ECG deve levar o clínico a considerar a possibilidade de envenenamento por hidroxicloroquina.o tratamento de centros moderados e graves de envenenamento por hidroxicloroquina tem duas características predominantes. Em primeiro lugar, os cuidados de suporte e o tratamento das vias aéreas, incluindo a ressuscitação do volume cristalóide IV, é importante para permitir a depuração renal da hidroxicloroquina. Adicionalmente, a intubação orotraqueal precoce em indivíduos com fraqueza muscular ou convulsões pode melhorar a sobrevivência . Em indivíduos com intoxicação ligeira exibida por hipocaliemia ligeira e algum prolongamento do intervalo QTc sem sedação ou fraqueza, podem ser suficientes cuidados de suporte agressivos com substituição do potássio e monitorização cuidadosa do intervalo QTc na telemetria.a substituição do potássio deve ocorrer no início do ciclo clínico, uma vez que a hidroxicloroquina e a cloroquina podem causar hipocaliemia profunda. Isto pode ser confundido e exacerbado se as perfusões de bicarbonato de sódio forem iniciadas para manter QRS < 100 ms e/ou perfusão de epinefrina para manter uma pressão arterial sistólica adequada. No nosso caso, a hipocaliemia grave precedeu qualquer início do tratamento com estes agentes, apoiando ainda mais a relação causal da hipocaliemia com a intoxicação de hidroxicloroquina. A maioria das instituições tem IV Diretrizes de substituição de eletrólitos que limitam a quantidade de substituição parentérica de potássio em um determinado período. No entanto, as vias de substituição IV tradicionais podem ser inadequadas para neutralizar o efeito sinérgico da intoxicação por hidroxicloroquina e da hipocaliemia induzida pelo tratamento; pode ser necessário adicional potássio oral numa base ad hoc-juntamente com monitorização frequente—para garantir que as concentrações séricas são suficientemente elevadas e minimizar o risco de disritmias ventriculares (Fig. 1). A monitorização pós-envenenamento deve incluir a avaliação da hipercaliemia após ocorrerem alterações intracelulares de potássio. O carvão activado administrado por via oral pode aumentar a depuração biliar da hidroxicloroquina e diminuir a toxicidade, mas só deve ser considerado se o doente estiver acordado, alerta e cooperativo . Convulsões, depressão respiratória ou alteração do estado mental podem levar à aspiração de carvão activado. Os riscos e benefícios devem ser pesados antes da administração.

O segundo componente envolve dirigido a terapia com altas doses de diazepam IV e a adrenalina. A dose recomendada de diazepam envolve a administração IV em bólus de 1-2 mg/kg de peso corporal, seguida de uma perfusão contínua de 1-3 mg/kg durante 24 horas . A dose sugerida de epinefrina é de 0, 25 mcg/kg/minuto, titulação para uma pressão arterial sistólica> 90 mmHg . Estes medicamentos afectam directamente os mecanismos farmacológicos através dos quais a hidroxicloroquina exerce a sua toxicidade . Embora o mecanismo pelo qual o diazepam aborda anormalidades de condução cardíaca da hidroxicloroquina seja controverso, modelos animais de sobredosagem de cloroquina demonstram que quando o diazepam é administrado, as concentrações de cloroquina no sangue total aumentam, enquanto as concentrações de cloroquina no coração diminuem . Isto sugere que o diazepam pode mediar o deslocamento da cloroquina dos canais de sódio no coração . Em segundo lugar, o diazepam pode exercer um efeito antiarrítmico ligando os receptores cardíacos de GABA, embora esta hipótese não explique por que razão outras benzodiazepinas não têm eficácia no tratamento da intoxicação por cloroquina . Apesar disso, um ensaio de perfusão de diazepam controlado com placebo, em dupla ocultação, em comparação com os cuidados de suporte padrão, sugeriu que a adição de diazepam não altera o curso dos doentes com intoxicação moderada por cloroquina . Esta investigação incluiu apenas indivíduos com sobredosagem moderada sem disritmias significativas, convulsões ou hipotensão na apresentação. É plausível que em indivíduos mais gravemente envenenados, o diazepam possa ter um benefício adicional de mortalidade ou morbilidade. A epinefrina aumenta a inotropia e melhora o débito cardíaco no coração envenenado com hidroxicloroquina. Dado o seu grande volume de distribuição e ligação significativa às proteínas, a hidroxicloroquina não é passível de depuração por hemodiálise . A emulsão lipídica intravenosa (ILE) também foi sugerida como tratamento, atuando como um “lavatório lipídico” e redistribuindo hidroxicloroquina lipofílica dos tecidos para o plasma . No entanto, ILE pode exercer um efeito paradoxal, retirando toxinas do intestino e aumentando a sua circulação sistémica. Uma vez que o efeito marginal da hemodiálise e ILE não é claro, se não paradoxalmente prejudicial, o consenso atual recomenda contra o seu uso, especialmente se a condição do paciente melhora ou permanece estável com a terapia padrão . Neste caso, a utilização de leucovorina para tratar o possível envenenamento concomitante com metotrexato não afectou a farmacodinâmica e a toxicocinética da hidroxicloroquina .como na terapêutica hiperglicémica com insulina em doses elevadas para bloqueadores dos canais de cálcio, pode ser difícil para alguns clínicos iniciar doses elevadas de diazepam bolus e perfusões. Recomendamos a comunicação precoce com os farmacêuticos hospitalares e o reconhecimento dos desafios logísticos da preparação de uma infusão contínua de diazepam. No nosso caso, foi ordenada uma perfusão contínua de diazepam a 1 mg/kg durante 24 horas, mas foram encontradas considerações de segurança e operacionais, forçando-nos a seguir uma estratégia alternativa de administração intermitente de doses IV de 6.5 mg de diazepam de 2 em 2 horas durante 24 horas. Embora uma perfusão contínua de diazepam continue a ser o padrão de cuidado, esta intervenção pode não estar disponível por várias razões. O Diazepam tem uma longa semi-vida (33-45 horas) com um metabolito activo, o nordiazepam (semi-vida 87 horas), e a formulação IV contém 40% de propilenoglicol . Os doentes que requerem regimes de dose elevada de diazepam devem ser monitorizados em relação à acidose láctica, para a qual os doentes com insuficiência renal ou hepática estão em maior risco . Devido à sua elevada lipofilicidade, o diazepam não se integra bem na solução e é adsorvido por sacos de perfusão de plástico padrão, resultando em menos medicamentos a serem administrados ao doente . A diluição em fluidos por via intravenosa, especialmente se realizada ao lado da cama devido à necessidade emergente de perfusão durante 30 minutos, pode causar o precipitado do fármaco fora da solução . Por conseguinte, é provável que uma perfusão de diazepam tenha de ser preparada não diluída num recipiente de vidro, que raramente está disponível . Felizmente, este caso demonstra que os bólus intermitentes IV de diazepam podem alcançar o resultado desejado de melhorar o complexo QRS e o intervalo QTc e prevenir disritmias.se a injecção de diazepam não estiver disponível devido à escassez de droga ou se a colheita resultar num atraso significativo no tratamento, pode também considerar-se o fenobarbital . Desconhece-se a eficácia da terapêutica alternativa com benzodiazepinas na melhoria das anomalias do ECG na sobredosagem com hidroxicloroquina. Enquanto outras benzodiazepinas como o midazolam podem ser usadas para obter sedação em indivíduos intubados, não se sabe se estas benzodiazepinas serão eficazes no tratamento de anomalias cardíacas de condução descritas no envenenamento por hidroxicloroquina.este caso tinha várias limitações. Em primeiro lugar, não conseguimos obter um nível confirmativo de hidroxicloroquina; uma vez que isso não ajuda a orientar os cuidados clínicos, o foco foi na gestão agressiva deste paciente. Sem um nível quantitativo, é difícil qualificar a gravidade da ingestão deste paciente. No entanto, encorajamos toxicólogos médicos e médicos que encontram indivíduos com envenenamento por hidroxicloroquina a utilizar o exame físico, análise laboratorial e ECG para orientar a escolha de terapias para estes pacientes. Em segundo lugar, não obtivemos uma análise toxicológica abrangente para descrever a ausência de outros medicamentos de abuso neste paciente. Sentimos que a história fornecida pelo paciente e pela família e a presença de resultados de exames consistentes com envenenamento por hidroxicloroquina eram confiáveis o suficiente para iniciar terapia específica de hidroxicloroquina.globalmente, este caso demonstra a importância do rápido reconhecimento e tratamento da intoxicação por hidroxicloroquina. Prevemos que os médicos possam ser convidados a reconhecer e gerir este toxidromo em frequência crescente, uma vez que a atenção à hidroxicloroquina como farmacoterapia potencial para a doença COVID-19 pode ser popularizada, apesar de uma preocupação crescente sobre o aumento da mortalidade associada a este tratamento . Vários líderes mundiais têm repetidamente elogiado o uso de hidroxicloroquina para gerenciar a doença COVID-19, apesar da falta de dados rigorosos de ensaios clínicos para apoiar o seu uso. Anedotas pessoais de líderes mundiais podem ter o efeito desagradável de promover o uso da hidroxicloroquina no tratamento e prevenção da COVID-19. Além da associação do uso de hidroxicloroquina no contexto da pandemia COVID-19, é importante reconhecer fontes únicas de exposição à cloroquina como os produtos de limpeza de aquário (fosfato de cloroquina) e iniciar um tratamento rápido para indivíduos que apresentam resultados consistentes com a toxicidade.