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discussão

neste estudo, a vancomicina AUC24/MIC foi modelada em crianças a receber as doses pediátricas recomendadas de 40 mg/kg/dia ou 60 mg/kg/dia ao longo de uma série de valores da MIC. Na análise foram utilizados dois métodos de cálculo distintos. Com uma dose de 40 mg/kg/dia, o objectivo da AUC24/MIC de>400 foi atingido apenas quando a MIC dos isolados de MRSA foi de 0, 5 µg / ml. Para isolados MRSA com MIC ≥ 1.0, a AUC24/MIC foi sempre <400 nesta dose. Numa dose de 60 mg/kg/dia, a capacidade de atingir a AUC24/MIC>400 foi grandemente melhorada se a CIM fosse 1, 0 µg / ml. Mas, se a CIM foi de 2, 0 µg/ml, a dose de 60 mg/kg/dia ainda previu a AUC24 / CIM bem abaixo de 400. O Acordo Geral de ambos os métodos neste estudo confere validade aos resultados.o nosso é o primeiro estudo a examinar a vancomicina AUC24 / MIC no tratamento da infecção por MRSA em crianças. A expansão da literatura em animais e adultos sugere fortemente que a AUC24/CIM é a melhor medida da actividade da vancomicina e a obtenção de uma AUC24/CIM > 400 resulta em resultados óptimos para o tratamento de infecções invasivas por MRSA(9, 11). Se esta relação se aplica às crianças ainda está por determinar. Estudos clínicos avaliando AUC24 / MIC e resultados clínicos em crianças serão importantes à medida que tentarmos otimizar a terapia com vancomicina nesta população.a vancomicina é frequentemente utilizada no tratamento de infecções invasivas suspeitas ou comprovadas de MRSA em crianças, mas os estudos que examinam a sua farmacocinética nesta população são limitados. Em nossa primeira abordagem para a previsão de AUC24/MIC em crianças, usamos estimativas de liberação de vancomicina de quatro estudos pediátricos(15-18). Todos os quatro valores de vancomicina previstos semelhantes à AUC24 / CIM, mas os previstos por Schaad, et al. foram ligeiramente mais baixos para cada previsão dada a maior estimativa de depuração. De notar que dois dos outros estudos incluíram lactentes (15, 16). Considerando que a função renal nos lactentes é reduzida em comparação com as crianças e que a principal via de eliminação da vancomicina é o rim, a clearance da vancomicina relatada a partir destes dois estudos provavelmente subestima a verdadeira clearance da vancomicina das crianças. Portanto, as previsões destes dois estudos possivelmente sobrestimam a AUC24 / MIC. Nossa segunda abordagem utilizando modelos de predictor de depuração da vancomicina foi geralmente de acordo com os valores de AUC24/CIM calculados usando estimativas de depuração da vancomicina a partir da literatura pediátrica. A única excepção foi para três dos modelos de previsão que não atingiram a AUC24/MIC >400 especificamente em crianças mais novas com uma dose de 60 mg/kg/dia e MIC de 1, 0 µg/ml (figura 1B). Destes três, o modelo Birt e Rodvold calculou componentes de depuração não-renal muito elevados, que provavelmente não serão observados em crianças pequenas(23, 25), enquanto que o modelo Ambrose expressou a depuração da vancomicina como sendo igual à depuração da creatinina (24) (ver Apêndice). Espera-se que estas abordagens influenciem os resultados no sentido de subestimar a AUC24/MIC.a nossa análise representa trabalho básico de modelagem e não dados de pacientes. A modelagem permite uma visão inicial sem o custo, tempo e possíveis preocupações de segurança associadas a ensaios clínicos pediátricos adicionais. Para a maioria dos cálculos, foram utilizados dados de estudo notificados em doentes pediátricos. Infelizmente, a literatura farmacocinética e farmacodinâmica sobre o uso de vancomicina em crianças é limitada, e grande parte dos dados relatados teve origem em populações de estudo combinadas de lactentes e crianças. Além disso, foram feitas suposições para os modelos de predictor da vancomicina CL, como a maioria dos modelos de predictor foram derivados de dados de adultos. No entanto, espera-se que estes dois potenciais desvios populacionais desviem os nossos resultados para valores de AUC24/CIM superiores, uma vez que tanto os lactentes como os adultos têm geralmente uma função renal diminuída quando comparados com as crianças. No entanto, será importante validar os níveis de AUC24 / MIC em crianças.os níveis séricos de Vale da vancomicina são por rotina recomendados para optimizar a dosagem e monitorizar a toxicidade. Foram sugeridas metas de 5-15 µg/ml para infecções com MRSA não relacionadas com o SNC(24). No entanto, com o aparecimento do rastilho da MIC e à luz do aumento das notificações de insucessos do tratamento, foram feitas recomendações para obter concentrações séricas de vancomicina de 15-20 µg/ml em determinadas populações adultas(10). As notificações de níveis séricos de Vale da vancomicina com a dosagem padrão em crianças sugerem que são frequentes níveis mínimos substancialmente mais baixos. Num estudo realizado em lactentes e crianças tratadas para infecções estafilocócicas suspeitas, a vancomicina 40 mg/kg/dia dividida de 6 em 6 horas atingiu os objectivos (5-15 µg/ml) em apenas 45% dos doentes de controlo(15). Nestes doentes com neoplasia, 88% dos doentes necessitaram de >60 mg/kg/dia para atingir estes objectivos. Da mesma forma, num estudo de Glover et al.(30) os doentes com unidade de cuidados intensivos pediátricos com função renal normal necessitaram de uma dose média de 60 mg/kg/dia para atingir um nível mínimo médio de 7, 8 µg/ml. Estes dados sustentam a noção de que uma dose inicial de vancomicina de 40 mg/kg/dia é improvável para alcançar níveis significativamente maiores de vancomicina nas crianças.apesar dos níveis séricos aumentados estarem geralmente associados a uma maior AUC, o Vale sérico não reflecte directamente a AUC. A Vale é altamente dependente do intervalo posológico (ou seja, para a dose diária administrada, um intervalo posológico mais longo resulta numa vale mais baixa). Por conseguinte, os ajustes de dose baseados apenas no Vale podem ser clinicamente enganadores. Se a exposição à vancomicina (i.e. AUC) em crianças demonstrou-se ser importante, pelo que terão de ser desenvolvidos métodos clinicamente práticos de medição da AUC em crianças.relatos recentes de falência do tratamento com MRSA podem ser entendidos a partir de considerações farmacodinâmicas. Actualmente, uma MIC de 2, 0 µg/ml é considerada susceptível. Mas, o nosso trabalho de modelagem mostra que não é possível alcançar a AUC24/MIC >400 quando a MIC é de 2, 0 µg/ml mesmo a 60 mg/kg/dia. Esta constatação foi igualmente demonstrada em adultos(9, 31). Consequentemente, as estratégias de tratamento devem considerar fortemente agentes alternativos, tais como linezolida ou Daptomicina, para o tratamento óptimo de infecções invasivas com MIC ≥2, 0 µg/ml. Nosso trabalho também mostrou que o uso de um vancomicina dose de 40 mg/kg/dia em crianças, mesmo quando o MICROFONE é de 1,0 µg/ml não conseguir AUC24/MIC >400, sugerindo que esta dose pode não ser a escolha mais apropriada se um MIC de 1,0 µg/ml é comumente observado em determinada instituição. Adicionalmente, a falência do tratamento com vancomicina em estirpes supostamente susceptíveis (especialmente quando a CMI é ≤ 1, 0 µg/ml) deve levantar a suspeita de heterorresistência.em julho de 2008, uma nova estratégia de dosagem de vancomicina foi adotada em nossa instituição. Para crianças com função renal normal e infecções invasivas suspeitas ou comprovadas por MRSA, a nossa dose inicial inicial é de 60 mg/kg/dia (15 mg/kg IV q6h). Com base nos resultados do nosso estudo, é provável que esta estratégia de dosagem seja apropriada para outras instituições pediátricas que geralmente tratam isolados estafilocócicos com CIM de 1, 0 µg/ml.

Em resumo, o atual empírica com vancomicina recomendação de dose em crianças de 40 mg/kg/dia é improvável para alcançar o recomendado farmacodinâmicas alvo de AUC24/MIC >400 em MRSA com MIC de 1,0 µg/ml ou maior. 1) o tratamento empírico de infecções invasivas por MRSA em crianças deve considerar uma dose de vancomicina de 60 mg / kg / dia; 2) a vigilância activa das tendências da CIM é importante em termos de dose inicial; 3) são necessários estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos adicionais em crianças para optimizar a dose de vancomicina.