Scopolamine
IX Example # 4 Scopolamine Challenge for Evaluation of Cognition
Scopolamine is a medication used in the treatment of motion sickness and postoperative nausea and vômitos. A planta Belladona ou nightshade Mortal contém o alcalóide topano, escopolamina, que atua como um antagonista competitivo nos receptores colinérgicos muscarínicos. Embora seja comumente pensado como um antagonista não específico, tem especificidade para o M1 e possivelmente subtipos muscarínicos M5 (Klinkenberg & Blokland, 2010). Além disso, há possível envolvimento dos mecanismos receptores NMDA, especialmente no hipocampo dorsal (Khakpai et al., 2012). A administração da escopolamina produz déficits em testes de memória de reconhecimento visual, praxis visuais, recall verbal, recall visual, velocidade psico-motora e função visuoperceptual (ver resenhas: More, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
escopolamina tem sido bem reconhecida por sua capacidade de induzir diminuição da memória que tem certa validade facial para o envelhecimento normal. É um composto de referência padrão para induzir déficits relacionados à idade e demência em seres humanos saudáveis jovens e idosos saudáveis e em modelos animais de cognição anormal e envelhecimento. The amnesia, induced my scopolamine, mimics the memory loss of dementia (Flood & Cherkin, 1986). A hipótese de declínio relacionado com a idade na cognição e o envolvimento da integridade colinérgica são baseadas nos muitos estudos envolvendo escopolamina como uma ferramenta farmacológica. A escopolamina é amplamente utilizada para avaliar o papel da integridade colinérgica em modelos animais de demência e é um modelo padrão para a avaliação de novos tratamentos medicamentosos para a doença de Alzheimer, onde se pensa que mecanismos colinérgicos estão envolvidos.o papel da acetilcolina na aprendizagem e na memória foi resumido por Hasselmo (2006). Acetilcolina é a chave no papel hipocampo de mudança entre codificação e recuperação da memória. A alta acetilcolina promoveria a aquisição de novas informações, e a baixa acetilcolina permite a recuperação de memórias previamente armazenadas. A hipótese prevê que a baixa acetilcolina prejudica a codificação e a consolidação e Recuperação é prejudicada pela alta acetilcolina. A escopolamina, um antagonista colinérgico, prejudica predominantemente a aquisição e pode até mesmo facilitar a consolidação e prevê-se que diminua a codificação (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). O principal efeito da escopolamina parece estar na memória verbal e, possivelmente, nos processos de atenção, embora existam vários relatórios sobre a atenção. Rusted and Warburton (1988) reported in a well-cited paper that the scopolamine-induced deficits in performance are restricted to components of working memory, problem solving, and tasks involving visuospatial processing. A administração de escopolamina a idosos saudáveis também mostra déficits na resolução de problemas executivos e na memória de trabalho (Laczó et al., 2016).
O valor do desafio da escopolamina em seres humanos como uma ferramenta translacional para a cognição no desenvolvimento de drogas depende muito das medidas de resposta PD. Há uma série de baterias de testes neuropsicológicos disponíveis, focando em anormalidades cognitivas específicas, e cada um deles tem seu nível de validação e facilidade de uso em um ambiente de estudo clínico EM. Testes computadorizados, ao contrário de” lápis e papel”, tem sido amplamente adotado pelas primeiras unidades de fase clínica. Os testes computadorizados permitem ao pessoal do estudo realizar de forma eficiente pequenos estudos clínicos focados com medições repetidas e pós-dose. Além disso, os fornecedores destes testes desenvolveram painéis específicos da doença que se afirma serem sensíveis a anomalias específicas da doença. O nível de validação varia, e o designer do estudo clínico precisa estar ciente de suas dosagens e fraquezas individuais.
A Cambridge Neuropsicological Test Battery (CANTAB) desenvolveu um sistema para medir a cognição que é construído sobre a tradução entre modelos animais (roedores e mouse) e humanos. O objeto de estimulação aparece em um monitor touchscreen permitindo que o animal ou humano selecione. A tarefa de aprendizagem associada (PAL) é especificamente orientada para a doença de Alzheimer, onde há um déficit de memória visual e nova aprendizagem originada no hipocampo (Bartko et al., 2011). O teste PAL é relatado para permitir que os médicos para identificar e prever a conversão de disfunção cognitiva leve para a doença de Alzheimer (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). PAL tem sido usado com escopolamina em seres humanos adultos saudáveis, com diferenças mostrando na qualidade da disfunção em comparação com diazepam e demência (Robbins et al., 1997).
CogState Clinical Trials has also developed a computerized test battery that is customized for disease indication. Para a doença de Alzheimer, a bateria neuropsicológica é composta pela avaliação do teste da lista Internacional de compras da memória verbal (Lim et al., 2009), visual memory working memory, pattern separation (Maruff et al., 2013), e aprendizagem associada visual (Rentz et al., 2011).
por último, o cognitivo interações do sistema de investigação (CDR) tem um sistema de testes de sistema que é voltado para as alterações na atenção, incluindo os testes de tempo de reação simples, escolha o tempo de reação, (e dígito vigilância), memória de trabalho (numérico e espacial), memória episódica (imediata e atrasada palavra recall), e imagem de reconhecimento (Wesnes, Ala, McGinty, & Petrini, 2000).o modelo de desafio da escopolamina em seres humanos tem sido usado em adultos jovens saudáveis e idosos saudáveis que têm cognição normal para ganhar conhecimento básico sobre estruturas cerebrais e envolvimento colinérgico na memória e envelhecimento. O modelo tem sido usado para avaliar novas drogas para melhorar a memória. Como parte da avaliação, é típico reverter a amnésia induzida pela escopolamina com um inibidor da acetilcolinesterase, como o donepezil, para demonstrar o papel do bloqueio colinérgico (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
além de neuropsicológicos respostas, o cérebro, os estudos de imagem, utilizando a ressonância magnética funcional, são realizados com escopolamina para entender melhor as regiões de ativação cerebral envolvida com atenção, aprendizagem e memória (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Além disso, estes testes podem ser usados translacionalmente, comparando com estudos animais como um meio para entender o papel do impulso colinérgico no envelhecimento, memória e comportamento.
As tarefas de memória e os objectivos variam entre os laboratórios, assim como a administração de escopolamina. Numa das obras originais publicadas, a escopolamina foi administrada por via intravenosa a jovens saudáveis (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) e a adultos idosos saudáveis (Sunderland et al., 1986), respectivamente. Rusted and Warburton (1988) administrou 0,6 mg por via subcutânea de acordo com seu artigo bem Citado. Geralmente, o teste de memória é repetido até 2 horas após a dose, embora a deficiência possa durar até 7 horas neste modelo. Robbins et al. (1997) and Fredrickson et al. (2008) constructed a dose-response with scopolamine ranging from 0.2 to 0.6 mg administed subcutaneamente on emparelhed associates and maze learning, respectively. Snyder et al. (2014) administrou uma dose baixa de 0, 2 mg por via subcutânea a adultos idosos saudáveis que tinham fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer e mediram respostas anormais do funcionamento executivo usando o labirinto de Groton. Esta dose induziu uma diminuição do funcionamento executivo e da memória de trabalho durante apenas 5 h, em comparação com doses mais elevadas que causam diminuição da memória até 9 h. Além disso, eles também foram capazes de reverter a deficiência com 5 mg de donepezil.
Em resumo, o modelo de desafio da escopolamina em seres humanos serve como uma ferramenta valiosa para cientistas translacionais que estão focados no estudo da memória, aprendizagem e envolvimento do sistema colinérgico central. Testes comportamentais fornecem homologia em modelos animais e humanos de cognição que suportam a validade da construção dos modelos animais. Os agonistas e antagonistas colinérgicos podem ser testados com fiabilidade em seres humanos para avaliar as diferenças de farmacocinética/farmacodinâmica em várias espécies, permitindo avaliações comparativas de fármacos procognitivos. As Doses para futuros estudos de Fase 2 podem ser obtidas a partir de comparações utilizando sondas farmacológicas colinérgicas conhecidas e comparadores de fármacos. A doença de Alzheimer é caracterizada por uma perda de Tom colinérgico que afeta o estado cognitivo (Whitehouse, 1986). Assim, o modelo de desafio da escopolamina em seres humanos pode ser usado como um modelo para demência pré-clínica, os doentes idosos que estão em risco de desenvolver demência. O modelo de desafio da escopolamina, semelhante a outros desafios farmacológicos, tem valor para sua capacidade de caracterizar a farmacodinâmica de novos compostos com diversos mecanismos de ação, se as vias envolvem tom colinérgico. Há um histórico de publicação robusto de cerca de 30 anos; no entanto, ainda existem algumas diferenças entre os laboratórios principalmente na administração da escopolamina e na escolha de testes neuropsicológicos comportamentais. Talvez o uso de neuroimaging possa ajudar na validação, fornecendo medições objetivas da ativação cerebral. Por último, o modelo da escopolamina não deve ser utilizado como indicador de eficácia, a menos que o mecanismo de Acção composto dependa principalmente da modulação do tom colinérgico (por exemplo, agonista colinérgico).