The Strange Case of Premarin

Until 1986, Premarin was not such a big deal. Isolado de éguas grávidas, a mistura complexa agora conhecida por conter mais de 50 estrogénios foi introduzida em 1942 por Wyeth Ayerst (agora uma divisão de produtos domésticos americanos, com base na Filadélfia) como um tratamento para afrontamentos e outros sintomas da menopausa. Foi um produto de sucesso para o fabricante, mas seus melhores dias ainda estavam para vir.em 1986, a FDA anunciou que a Premarin e outros estrogénios de acção curta foram eficazes no combate à perda óssea associada à osteoporose. De repente, uma droga que as mulheres estavam tomando a curto prazo era o tratamento de escolha para um problema crônico de longo prazo.”não havia um grande mercado para ninguém fazer nada até que Premarin recebesse a indicação da osteoporose”, diz Kenneth Phelps, vice-presidente de operações clínicas da Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed tinha uma versão genérica de Premarin, conhecida simplesmente como conjugated estrogens USP, que esperava explorar neste novo nicho. “O mercado abriu-se e Premarin apreendeu o dia. literalmente todas as mulheres pós-menopáusicas devem tomar Premarin para o resto de sua vida”, diz Phelps.a nova indicação prometia um mercado assombroso, mas também marcou um debate científico. De repente, a FDA foi confrontada com um produto de witches’ brew que tinha sido demonstrado seguro e eficaz para o uso de curto prazo, mas era de outra forma mal compreendido. Os testes iniciais mostraram que os comprimidos de pré -arina seguiam um padrão de biodisponibilidade de libertação lenta, enquanto os genéricos existentes eram de libertação imediata. ” Eles disseram, ‘UPS, nós não podemos ter isso porque pode haver muito, ’ ” diz Phelps.

” nós tínhamos certificado que os genéricos eram intercambiáveis com Premarin, mas quando olhamos para ele do ponto de vista da ciência, isso não foi o caso”, diz Janet Woodcock, diretora do centro de Avaliação e pesquisa de drogas da FDA (CDER).

a agência iniciou imediatamente a determinação da biodisponibilidade da Premarin e das suas propriedades farmacêuticas. Os resultados levaram a uma longa luta entre os membros da indústria genérica, Wyeth Ayerst, e a FDA. Grupos de defesa das mulheres também entraram no ato, porque o resultado da batalha iria determinar as alternativas futuras a uma droga cujas vendas para as mulheres americanas excederam US $1,5 bilhões em 1999.

Um padrão diferente
Quando Premarin foi introduzido em 1942, a lei federal necessária Wyeth Ayerst para provar apenas a sua segurança, e não a sua eficácia. Mas em resposta às emendas de 1962 ao Food, Drug, and Cosmetic Act, A FDA examinou os produtos existentes. Em 1972, a agência publicou um aviso de Registo Federal anunciando que Premarin e outros produtos de estrogénio tinham sido eficazes no tratamento dos sintomas da menopausa. A agência também decidiu que dois estrogénios—sulfato de estrona e sulfato de equilina—eram os principais responsáveis pela atividade de Premarin, e estabeleceu as bases para a apresentação abreviada de novas aplicações de medicamentos (ANDA) de versões genéricas.

mas o escrutínio dos anos 80 pintou um quadro diferente. A imediata constatação foi uma disparidade na biodisponibilidade entre Premarin e suas versões genéricas, mas a complexidade da mistura—Premarin pode conter 50 ou mais estrogens com algum nível de atividade biológica—em breve lançar dúvidas sobre se as versões genéricas do medicamento foram verdadeiras equivalentes farmacêuticos.

A FDA realizou análises detalhadas das concentrações de estrogénios no sangue e na urina em mulheres a tomar Premarin e acabou por concluir que os genéricos sintéticos então no mercado já não podiam ser considerados genéricos.

em 1991, a FDA lançou a bomba e retirou a aprovação de todos os ANDAs para estrogénios genéricos, deixando Premarin mais uma vez sozinho no mercado. Isso deixou empresas como os Laboratórios Barr e Duramed, que estavam produzindo genéricos da droga, no frio. Em 1992, a Farmacopeia dos Estados Unidos lançou uma monografia estipulando que três estrogénios adicionais devem ser incluídos em qualquer versão genérica.a atracção de uma parte do enorme mercado da Premarin levou a Duramed e a Barr a tentarem novamente, e ambas as empresas apresentaram novas EAS em 1994 e 1995, respectivamente. “ seria difícil conseguir um produto bioequivalente ao Premarin. Foi caro e de alto risco, e Barr e Duramed foram os únicos dois combatentes que estavam interessados em dar-lhe uma chance”, diz Phelps de Duramed.

A boa notícia foi que a ANDA exigiu apenas a demonstração de bioequivalência e controlos de fabrico adequados, e nenhuma evidência adicional de eficácia.

a má notícia foi que mais bloqueios de estrada estavam à frente. Em 1995, os Laboratórios Barr desenvolveram um sintético que incluía sulfato de estrona e sulfato de equilina e apresentaram um ANDA em julho daquele ano. Mas em novembro de 1994, Wyeth Ayerst—que estava conduzindo sua própria pesquisa sobre os componentes do Premarin-apresentou uma petição aos cidadãos com a FDA, alegando que havia encontrado outro componente crítico do Premarin: delta-8,9-sulfato dehidroestrona (DHES). A empresa estava trabalhando no projeto mesmo antes da FDA lhe pedir para caracterizar os ingredientes de Premarin no início da década de 1990, diz Mike Dey, presidente da ESI Lederle (St. Davids, PA), uma divisão da Wyeth Ayerst, cuja empresa-mãe é American Home Products.”estávamos preocupados que a agência aplicasse um padrão diferente para estrogénios conjugados do que o exigido para outros genéricos, devido à complexidade do produto . . . que eles iriam olhar para resolver isso baixando os padrões em vez de trabalhar através das difíceis questões científicas para garantir que os padrões eram consistentes em todos os produtos”, diz Dey. A osteoporose é um problema particular porque é uma doença chamada silenciosa que não se revela até o início da fraqueza óssea. “Porque é silencioso, as mulheres não sabem se a terapia não está funcionando até que seus ossos fracturem. Se a agência relaxasse seus padrões, as mulheres não poderiam mais ter certeza de que estavam obtendo a eficácia necessária para protegê-las da osteoporose”, diz Ley.a empresa recolheu dados pré-clínicos e realizou dois ensaios clínicos que mostraram que a DHES tinha um perfil clínico único. A FDA levou a nova informação em consideração, e em julho de 1995, o Comité Consultivo de fertilidade e medicamentos de saúde materna da agência declarou que ninguém tinha demonstrado se o sulfato de estrona e o sulfato de equilíbrio eram suficientes para explicar a atividade da Premarina. A agência, então, tomou uma posição incomum ao decidir colocar a carga sobre os fabricantes genéricos para provar que seus produtos eram farmacêuticos equivalentes a Premarin.

em 1997, ” a FDA novamente mudou sua posição e disse que apenas um produto natural vai fazer”, diz Bruce L. Downey, Presidente e CEO dos laboratórios Barr.esta posição foi delineada numa nota de Maio de 1997. Ainda assim, a FDA não tomou essa decisão de ânimo leve. Um debate filosófico desencadeou no seio da organização, de acordo com Roger L. Williams, que foi o diretor do Escritório de Medicamentos Genéricos no início da década de 1990 e, mais tarde, director-adjunto do CDER a partir de 1994, até este ano, quando ele foi nomeado CEO e vice-presidente executivo da Farmacopéia dos EUA.

“ concluiu que . . . o fardo recai sobre o genérico para demonstrar Equivalência Farmacêutica”, diz Williams. “Eu argumentaria que o pioneiro tem sempre o ónus da prova, que o que está lá dentro é o que está criando segurança e eficácia. Parte do problema foi o facto de Premarin ter sido aprovado numa altura em que (o governo) só exigia prova de segurança e não eficácia. Quando a FDA melhorou o estado de eficácia da Premarin em 1971, a Agência concluiu que dois ingredientes primários criaram a eficácia.Williams não conseguiu persuadir seus colegas. “Por isso, em alguns aspectos, o fardo recai sobre o fabricante genérico se quiser deixar as coisas de fora (de um genérico), mas não vamos reduzir isso ao absurdo e exigir vestígios de contaminantes”, diz Woodcock. “Mas . . . há uma questão de pura potência, porque você pode ter pequenas quantidades de 10 ou 20 estrogénios e você tem que adicioná-los para ter a mesma potência estrogênica que o seu produto inovador.”

uma encomenda alta para produtores genéricos? Woodcock admite que é. “Nós dissemos no memorando que achávamos mais plausível que um produto de estrogênio naturalmente derivado pudesse ser encontrado como farmacêutico equivalente a Premarin—é difícil imaginar um sintético”, diz ela.

Forging ahead
That pronouncement effectively ended the generic scramble, at least for the moment. Em março deste ano, a FDA publicou um projecto de documento de orientação para a análise química de Premarin, que poderia desencadear outra ronda de genéricos (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Ainda assim, Williams acha que as perspectivas de um genérico Premarin são sombrias. “Há um monte de produtos disponíveis para tratar os sintomas vasomotores da menopausa. . . . Penso que as pessoas estão a tentar desenvolver genéricos de produtos naturais , mas será difícil.”

Duramed decidiu continuar, preenchendo um ANDA para seu produto—chamado Cenestin-que acabou por ser aprovado em Março de 1999 para o tratamento de afrontamentos. No entanto, não tem o estatuto de Genérico, o que diminui as suas perspectivas. Mesmo assim, o Phelps está optimista. O Cenestin baseia-se num sistema de administração de libertação controlada que considera ser superior às propriedades de biodisponibilidade da pré -arina e pode reduzir os efeitos secundários, tais como a dor mamária. “Talvez com o perfil de Nível de sangue mais favorável de Cenestin, as mulheres possam encontrar uma maior tolerância à nossa droga”, diz ele, observando que as mulheres muitas vezes deixam de tomar Premarin por causa de efeitos colaterais, tais como a ternura da mama, sangramento, ou preocupação sobre o desenvolvimento do câncer de mama.não surpreendentemente, Downey está irritado com o resultado. “Não consigo pensar em nenhum outro caso em que os padrões foram alterados desta forma, e isso aconteceu duas vezes. Penso que os produtos domésticos americanos prestaram uma atenção extraordinária na arena política e armaram-se com um talento legal e de lobbying extremamente talentoso. Foi um triunfo da política sobre a ciência”, diz ele. No entanto, Barr continua a pesquisa sobre sintéticos na esperança de que a FDA irá mudar sua posição, bem como sobre fontes naturais alternativas que podem ter uma melhor chance de ser considerado como um genérico.Duramed’s Phelps is more sanguine. “Como accionista, acha que a FDA nos tirou o tapete. É justo? Há a sensação de que investiste com base nos melhores conselhos do governo, e depois perdeste por causa do processo. Mas como cientista, aprendemos algo todos os dias . . . fixar padrões é impossível. A melhor compreensão mantém-se até aprenderes algo novo. De um ponto de vista científico, Wyeth Ayerst se aproveitou disso”, diz ele.Woodcock é simpático, mas firme. “Eu sei que há alguma amargura porque a comunidade foi junto por um longo tempo de uma monografia existente . Entretanto, a ciência mudou bastante, e o nosso conhecimento de estrogénios e receptores aumentou. . . . Isso não foi justo para as pessoas que tinham desenvolvido um novo produto baseado na monografia”, admite.

Lessons learned
As with all facets of drug discovery, the science marches on. E embora a controvérsia sobre o Premarin tenha sido dolorosa para a indústria e para a FDA, ainda pode dar frutos.os estrogénios têm aplicações muito para além do alívio dos sintomas da menopausa e da osteoporose—estudos sugerem efeitos protectores contra a doença cardiovascular, a doença de Alzheimer e outras doenças. E, uma compreensão mais intrincada dos estrogénios poderia ajudar na luta contra as formas de cancro da mama que respondiam aos estrogénios.

Em 1995, os pesquisadores descobriram um segundo receptor de estrogênio em ratos, ER-b. Seu papel fisiológico ainda não foram identificados, de acordo com Dey, mas geralmente reside em diferentes tecidos de ER-a.alguns pesquisadores acreditam que podem modular os efeitos de um sobre o outro, enquanto outros acreditam que são receptores distintos que funcionam independentemente . . . se conseguirmos estabelecer selectividade para o receptor beta, podemos comparar os genes que são ligados em comparação com o receptor alfa. Muitos dos componentes de Premarin têm afinidades de ligação diferentes aos dois receptores”, diz Dey.

isso sugere que todo o torcer da mão sobre um genérico Premarin pode não ter sido inteiramente em vão. Os esforços para provocar compostos e compreender as atividades biológicas de uma miríade de componentes da poção das Bruxas poderiam pagar grandes dividendos à medida que o significado dos dois receptores na doença se torna cada vez mais claro. “Se pudermos encontrar uma molécula ou moléculas que são seletivas para Alfa ou beta e podem aumentar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais, então isso seria um resultado muito emocionante de tudo isso”, diz Dey.

Outros osteoporose terapias de droga
Embora o tempo-honrado de tratamento para ajudar a prevenir e aliviar a osteoporose pós-menopausa é a terapia de reposição estrogênica, as perguntas sobre o hormoneÕs efeitos em outros sistemas do corpo tem levado ao desenvolvimento de outras drogas. Entre estes estão moduladores selectivos do receptor de estrogénio (SERMs), um dos quais, o raloxifeno, foi recentemente aprovado pela FDA para a prevenção da osteoporose. Em 1995, o alendronato, um composto bifosfonato, tornou-se o primeiro medicamento de prescrição não formal utilizado no tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. Ao ajudar a inibir a degradação óssea, o fármaco conduz a um aumento cumulativo da densidade óssea. Em ensaios clínicos recentes, o risedronato, outro composto bifosfonato, reduziu em até 58% o risco de fractura da anca em mulheres com baixa densidade mineral óssea. Como seu principal efeito colateral, compostos bifosfonatos podem causar distúrbios digestivos.