tratamento e tratamento de infecções por Enterobacter
a terapêutica antimicrobiana está indicada em praticamente todas as infecções por Enterobacter. As considerações para a terapia empírica incluem uma avaliação sobre a potencial resistência aos antibióticos, o local da infecção, as concentrações de antibióticos nos tecidos alcançáveis previstas e os efeitos adversos previstos dos antibióticos.
com poucas excepções, as principais classes de antibióticos utilizados para gerir infecções com o complexo e cloacae incluem as beta-lactamas, carbapenemas, as fluoroquinolonas, os aminoglicosidos e TMP-SMZ. Como a maioria das espécies de Enterobacter são ou muito resistentes a muitos agentes ou podem desenvolver resistência durante a terapia antimicrobiana, a escolha de agentes antimicrobianos apropriados é complicada. É geralmente indicada a consulta de peritos em doenças infecciosas e Microbiologia. Em 2006, Paterson publicou uma boa revisão da resistência entre várias Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) publicou uma boa discussão sobre escolhas de antibióticos para infecções encontradas na UCI.
as opções mais recentes incluem tigeciclina, eravaciclina, ceftazidime/avibactam, meropenem-vaborbactam e plazomicina.
as opções mais antigas podem incluir a administração intravenosa de polimixina B ou colistina, medicamentos que são raramente utilizados, mesmo em grandes centros médicos, e para os quais não estão disponíveis critérios de susceptibilidade padrão.
Beta-lactamas
com raras excepções, as espécies complexas de cloacae são resistentes às penicilinas de espectro estreito que tradicionalmente têm uma boa actividade contra outras Enterobacteriaceae tais como E coli (eg, ampicilina, amoxicilina) e às cefalosporinas de primeira e segunda geração (eg, cefazolina, cefuroxima). Eles também são geralmente resistentes a cefamicinas como cefoxitina. A resistência inicial às cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) e penicilinas de largo espectro (por exemplo, ticarcilina, azlocilina, piperacilina) varia mas pode desenvolver-se durante o tratamento. A atividade das cefalosporinas de quarta geração (eg, cefepima) é justa, e a atividade dos carbapenems (eg, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) é excelente. No entanto, foi notificada resistência, mesmo a estes agentes.
A bactéria designada pela sigla SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, PT = Enterobacter, F = freundii para Citrobacter freundii) de maneira semelhante, embora não idêntica, aberrações cromossômicas beta-lactamases genes que são de inflamação induzida por. Com Enterobacter, a expressão do AmpC do gene é reprimida, mas a derepressão pode ser induzida por beta-lactamas. Destas bactérias indutíveis, os mutantes com hiperprodução constitutiva de beta-lactamases podem emergir a uma taxa entre 105 e 108. Estes mutantes são altamente resistentes à maioria dos antibióticos beta-lactâmicos e são considerados “derepressed” estavelmente.as beta-lactamases AmpC são cefalosporinases do grupo funcional 1 e classe molecular C na classificação Bush-Jacoby-Medeiros das beta-lactamases. Não são inibidos por inibidores da beta-lactamase (por exemplo, ácido clavulânico, tazobactam, sulbactam). A ampicilina e a amoxicilina, as cefalosporinas de primeira e segunda geração e as cefamicinas são fortes indutores de AmpC beta – lactamase. Também são rapidamente inactivados por estas beta-lactamases.; assim, a resistência é facilmente documentada in vitro e pode emergir rapidamente in vivo. Jacoby (2009) publicou uma boa discussão sobre a importância emergente das beta-lactamases AmpC.
cefalosporinas de terceira geração e penicilinas de espectro alargado, embora as labilis às beta-lactamases AmpC sejam indutores fracos. A resistência é expressa in vitro apenas com bactérias em estado de derepressão estável (hiperprodutores mutantes de beta-lactamases). No entanto, o médico deve compreender que os organismos considerados suscetíveis com ensaios in vitro podem tornar-se resistentes durante o tratamento, a seguinte seqüência de eventos: (1) indução de AmpC beta-lactamases, (2) mutação entre induzida por tensões, (3) hyperproduction de AmpC beta-lactamases por mutantes (estável derepression), e (4) seleção de mutantes resistentes (o tipo selvagem sensível organismos de ser morto por antibióticos).
por razões desconhecidas, as penicilinas de espectro alargado são menos selectivas do que as cefalosporinas de terceira geração. O fenômeno de resistência no tratamento é menos comum com carboxi, ureido (eg, piperacilina), ou acilaminopenicilinas. Este fenômeno tem sido bem documentado como uma causa de falência do tratamento com pneumonia e bacteremia; no entanto, o fenômeno é raro com ITUs.
a cefepima de quarta geração de cefalosporina é relativamente estável à acção das beta-lactamases AmpC; consequentemente, mantém uma actividade moderada contra as estirpes mutantes de Enterobacter, produzindo as beta-lactamases AmpC hiperproducentes.
Ceftazidima-avibactam foi inicialmente aprovado em 2015 para o tratamento da complicados de infecções intra-abdominais (cUTI), quando administrado com metronidazol e complicados de infecções do trato urinário (cUTI), devido a organismos suscetíveis, incluindo E cloacae. Foi posteriormente aprovado para pneumonia adquirida em hospitais e associada ao ventilador. Foi também aprovado em Março de 2019 para o tratamento em crianças com mais de 3 meses de idade com cIAI (administrado com metronidazol) e cUTI. Demonstrou-se que este antibiótico tem actividade tanto in vitro como in vivo contra isolados e cloacae multirresistentes.
Ceftarolina, uma cefalosporina de” quinta geração ” com actividade contra aureus e outros estafilococos, incluindo isolados resistentes à meticilina, tem actividade e potencial de resistência contra isolados complexos e cloacae semelhantes aos das cefalosporinas de terceira geração. O ceftolozano-tazobactam tinha uma actividade fiável contra apenas isolados complexos de cloacae de tipo selvagem, mas não contra estirpes de EBL ou de produção excessiva de AmpC. Portanto, nenhum destes antibióticos seria considerado útil para o tratamento empírico de infecções Enterobacter graves.os Carbapenems são indutores fortes da beta-lactamase AmpC, mas mantêm-se muito estáveis à acção destas beta-lactamases. Consequentemente, não se pode atribuir resistência aos carbapenems, in vitro ou in vivo, às beta-lactamases AmpC. No entanto, espécies de Enterobacter podem desenvolver resistência aos carbapenemas através de outros mecanismos. A Nova Deli metallo-beta-lactamase (NDM-1) afetou espécies de Enterobacter em todo o mundo.
a produção de beta-lactamases de espectro alargado (ESBLs) foi documentada no Enterobacter. Geralmente, estas escl são enzimas derivadas de TEM1 ou SHV1, e têm sido relatadas desde 1983 em Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, E coli. Bush et al classificam estes ESBLs no grupo 2be e na classe molecular a na sua classificação beta-lactamase. A localização destas enzimas nos plasmídeos favorece a sua transferência entre bactérias do mesmo género e de géneros diferentes. Muitos outros bacilos gram-negativos também podem possuir tais plasmídeos resistentes.
as Bactérias produtoras de Blle, devem ser considerados resistentes a todas as gerações de cefalosporinas, todas as penicilinas, e para o monobactams como aztreonam, mesmo se o in vitro susceptibilidades estão na faixa sensível de acordo com o CLSI pontos de interrupção. No passado, o CLSI advertiu os médicos quanto à ausência de uma boa correlação com a susceptibilidade quando os seus pontos de paragem são aplicados às bactérias produtoras de ESBL.
o CLSI publicou orientações para a identificação presumível e para a confirmação da produção de ESBL por Klebsiella e E coli, orientações que são frequentemente aplicadas a outras Enterobacteriaceae. A partir do exposto acima, pode-se concluir que, quando uma bactéria do gênero Enterobacter produz BLLE(s) (mais de 1 BLLE pode ser produzido pela mesma bactéria), ele faz isso além de AmpC beta-lactamases que estão sempre presentes, seja em estados de inducibility ou em estados estáveis derepression. Com mutantes derepressed estáveis, métodos laboratoriais de detecção de ESBL e carbapenemase adicionais foram publicados pela CLSI.
Carbapenems são os fármacos beta-lactâmicos mais fiáveis para o tratamento de infecções Enterobacter graves, e as cefalosporinas de quarta geração são uma segunda escolha distante. A associação de uma penicilina de espectro alargado com um inibidor da beta-lactamase continua a ser uma questão controversa para a terapêutica de organismos produtores de ESBL.
resistência aos carbapenemas é rara, mas foi notificada e é considerada uma ameaça clínica emergente colocada por espécies Enterobacterianas, bem como por outras Enterobacteriaceae. O beta-lactamases de primeira implicados na resistência ao imipenem foram NMC-A e IMI-1, ambos molecular de classe e grupo funcional 2f carbapenemases, que são inibidas pelo ácido clavulânico, e, em seguida, capaz de hidrolisar todos os beta-lactams não está associado a uma beta-lactamase inibidor.
Em agosto de 2017, meropenem / vaborbactam foi aprovado pela FDA para infecções complicadas do tracto urinário (cUTI) causadas por Enterobacteriaceae resistente ao carbapenem (CRE). O romance carbapenem/beta-lactamases inibidor de meropenem/vaborbactam (Vabomere) aborda especificamente carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) (por exemplo, e. coli, K. pneumoniae), por inibir a produção de enzimas que bloqueiam carbapenem antibióticos, um dos mais potentes classes de drogas na antibiótico arsenal. As bactérias que produzem a enzima K pneumoniae carbapenemase (KPC) são responsáveis por uma grande maioria das infecções por CRE nos Estados Unidos.
a aprovação foi baseada em dados de um estudo multicêntrico, randomizado, duplamente cego, de Fase 3, TANGO-I (n=550) em adultos com cUTI, incluindo aqueles com pielonefrite. O objectivo primário foi a cura ou melhoria global e o resultado microbiológico da erradicação (definido como o agente patogénico bacteriano de base reduzido para < 104 UFC/mL). Os dados mostraram cerca de 98.4% dos doentes tratados com meropenem/vaborbactam intravenoso apresentaram cura/melhoria nos sintomas e um resultado negativo na cultura urinária, em comparação com 94, 3% dos doentes tratados com piperacilina/tazobactam. Cerca de uma semana após o tratamento, aproximadamente 77% dos doentes tratados com meropenem/vaborbactam apresentaram resolução dos sintomas e resultados negativos da cultura urinária, em comparação com 73% dos doentes tratados com piperacilina/tazobactam.
hiperprodução (derepressão estável) de beta-lactamases AmpC associadas a alguma diminuição na permeabilidade aos carbapenems podem também causar resistência a estes agentes. A resistência In vitro a baixo nível do ertapenem não foi associada à resistência ao imipenem ou ao meropenem, mas a resistência prevista a alto nível do ertapenem aos outros carbapenem. as Metalo-beta-lactamases causam resistência em toda a classe carbapenem, são transmissíveis e têm sido associadas a surtos clínicos em hospitais de todo o mundo. Num surto comunicado de 17 casos de infecção (2 devido a espécies Enterobacter), estudos moleculares demonstraram a presença de um gene pertencente ao aglomerado bla(VIM-1). Carbapenemases do tipo KPC surgiram em Nova Iorque. A nova carbapenemase NDM – 1 já se espalhou rapidamente para muitos países.
Aminoglicosidos
resistência Aminoglicosida é relativamente comum e varia amplamente entre os centros. A amikacina e a nova plazomicina aminoglicosídeo podem ter uma actividade melhor do que a gentamicina ou a tobramicina, mas não são geralmente administrados a pessoas com compromisso renal devido ao elevado potencial de toxicidade.
quinolonas e tmp-SMZ
A resistência às fluoroquinolonas está a tornar-se mais comum e pode ser muito elevada em algumas partes do mundo. Quando é demonstrada susceptibilidade às fluoroquinolonas, a ciprofloxacina e levofloxacina teriam uma actividade ligeiramente melhor do que a moxifloxacina.
Resistência a TMP-SMZ é mais comum, e deve ser seleccionado apenas quando o relatório de susceptibilidade estiver disponível no laboratório de Microbiologia e outros medicamentos (por exemplo, carbapenems) não estão disponíveis para a terapêutica.
colistina e polimixina B
estes medicamentos estão a ser utilizados mais frequentemente para tratar infecções graves causadas por organismos multirresistentes, por vezes em monoterapia ou em combinação com outros antibióticos. A experiência clínica, incluindo a documentação das taxas de sucesso e mortalidade atribuível, está a alargar-se. A heterorresistência à colistina foi demonstrada em alguns isolados de Enterobacter recolhidos em doentes da UCI e foi melhor identificada utilizando os métodos de microdilução de caldo, diluição de ágar ou Ensaio electrónico. A polimixina B não era tão activa contra espécies Enterobacter como contra outras Enterobacteriaceae, mas demonstrou uma MIC50 inferior ou igual a 1, com 83% de isolados de Enterobacter considerados susceptíveis. Um estudo in vitro recente documentou um colistin MIC90 igual ou inferior a 2 mcg/mL em mais de 90% de isolados de Enterobacter provenientes do Canadá. Um estudo de 89 isolados Enterobacteriaceae não-receptíveis de carbapenem provenientes da China demonstrou que a polimixina B era muito mais activa do que a tigeciclina.
tigeciclina e eravaciclina
apesar de não estar especificamente indicada para pneumonia com Enterobacter ou infecções da corrente sanguínea, a tigeciclina demonstrou uma excelente actividade in vitro contra estes bacillos gram-negativos. Num estudo laboratorial de bacilli gram-negativo multi-resistente, a tigeciclina manteve uma MIC baixa contra todos os organismos.
Eravaciclina é um novo antibiótico da classe das tetraciclinas. É similar à tigeciclina, mas com atividade expandida. Foi aprovado pela FDA em 2018 para o tratamento de infecções intra-abdominais causadas por organismos susceptíveis, incluindo e cloacae. Os dados clínicos ainda não são extensos, mas estão crescendo. Nem a tigeciclina nem a eravaciclina têm aprovação da FDA para utilização em doentes com menos de 18 anos de idade.