1
au trecut aproape opt ani de când Vioxx XV a fost retras de Merck de pe piață, provocând o controversă intensă cu privire la rolul inhibitorilor enzimei COX-2 în provocarea atacurilor de cord și a accidentelor vasculare cerebrale. De atunci, alte medicamente din clasa de la Pfizer, Novartis, și Merck au fost retrase (Bextra XV); nu au reușit să fie aprobate (Arcoxia XV, prexige XV); sau au fost reținute pe piață în SUA cu un avertisment „cutie neagră” pe etichetă (Celebrex XV).COX-2 este una dintre cele două enzime similare care produc grăsimi de scurtă durată numite prostaglandine. Cealaltă, COX-1, funcționează în trombocite-celule din sânge care se lipesc împreună în primele etape ale coagulării. COX – 2 este activ în celulele care aliniază vasele de sânge. Aceste enzime au efecte diverse, puternice și adesea contrastante în organism. De exemplu, aspirina cu doze mici protejează împotriva atacurilor de cord și a accidentelor vasculare cerebrale prin blocarea COX-1 de la formarea unei prostaglandine numite tromboxan A2 în trombocite. Pe de altă parte, COX-2 este cea mai importantă sursă de prostaglandine, în special una numită prostociclină, care provoacă durere și inflamație.
inhibitorii COX-2 sunt o subclasă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), printre cele mai frecvente medicamente consumate pe planetă. AINS mai vechi includ medicamente precum Naprosyn, care inhibă în cea mai mare parte COX-1; Advil XV, care inhibă COX-1 și COX-2; și Voltaren XV și Mobic XV, care inhibă în cea mai mare parte COX-2. Medicamentele mai noi au fost dezvoltate deoarece direcționarea COX-2 a redus efectele secundare gastro-intestinale grave, cum ar fi ulcerele hemoragice. Cu toate acestea, publicitatea agresivă directă către consumatori a însemnat că medicamente precum Vioxx și Celebrex au fost luate în mare parte de pacienți care nu au avut niciodată probleme GI cu AINS mai vechi și mai ieftine.
chiar înainte ca Celebrex și Vioxx să fie aprobate și lansate, un grup condus de Garret FitzGerald, MD, președinte al Departamentului de Farmacologie și director al Institutului de Medicină translațională și terapeutică de la Penn, a observat că ambele medicamente suprimă prostaciclina la om, așa cum se reflectă prin metabolitul său principal în urină, IGP-M. Pe baza proprietăților potențial cardioprotectoare ale prostaciclinei, care relaxează vasele de sânge și dezleagă trombocitele în experimentele cu eprubete, echipa a prezis că închiderea acestei protecții cu inhibitori ar provoca atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale.mai mult de 10 ani mai târziu, acum este clar ce fac inhibitorii COX în organism. Opt studii randomizate controlate cu placebo, efectuate pentru a găsi noi utilizări ale acestor medicamente, au arătat că acestea prezintă un pericol cardiovascular, similar în magnitudine cu cel care rezultă din fumător sau diabetic, notează FitzGerald. „În ciuda acestui fapt, controversa a continuat cu privire la modul în care au apărut toate acestea, până acum.”
argumentele împotriva mecanismului propus au fost triple. În primul rând, s-a propus că COX-2 nu exista în condiții normale în căptușeala vaselor de sânge și IGP-m provenea dintr-o altă sursă. Rinichii au fost sugerați ca sursă de către unii cercetători. În al doilea rând, chiar dacă prostaciclina vaselor de sânge a fost blocată, alte mecanisme de protecție, în special formarea de oxid nitric (NO) ar prelua. Și în al treilea rând, deși AINS ridică tensiunea arterială, s-a propus că această observație nu are legătură cu COX-2 și tratarea hipertensiunii arteriale ar rezolva problema.
grupul lui FitzGerald a „închis bucla” cu studiile sale clinice anterioare și a răspuns la aceste întrebări într-o lucrare publicată recent în Science Translational Medicine. În ea, ei confirmă faptul că COX-2 este exprimat în celulele care căptușesc vasele de sânge și că îndepărtarea selectivă a acestuia predispune șoarecii la coagularea sângelui și hipertensiunea arterială. Acești șoareci, la fel ca oamenii care iau inhibitori de COX-2, văd, de asemenea, o scădere a IGP-M. Mai mult, grupul Penn a descoperit că COX-2 din celulele căptușite controlează expresia eNOS, enzima care nu face nimic în organism. „Deci, în loc să înlocuiască prostaciclina lipsă, așa cum au propus alții, nu se pierde și amplifică efectele inhibării COX-2 asupra sistemului cardiovascular”, spune FitzGerald.într-adevăr, NO pierdut nu poate fi singurul pas care mărește efectele pierderii prostaciclinei. Într-o a doua lucrare, publicată în aprilie 2012, în Proceedings of the National Academy of Sciences, grupul lui FitzGerald arată că acidul arahidonic, grăsimea descompusă de COX-2 pentru a produce prostaciclină, poate fi evitată pe o altă cale pentru a face o nouă serie de grăsimi periculoase numite leucotriene atunci când COX-2 este perturbat.
studiile clinice au arătat că cei mai expuși riscului de inhibitori COX-2 sunt pacienți care au deja boli de inimă. Cu toate acestea, grupul Penn sugerează acum implicații mai largi. Aici, grupul rezolvă un aspect al controversei, arătând că întreruperea COX-2 provoacă întărirea arterelor la șoareci. Acest rezultat este provocator, deoarece studiile randomizate cu Vioxx și Celebrex la pacienții cu risc scăzut de boli de inimă au detectat o creștere a atacurilor de cord după ce pacienții au luat medicamentele de mai bine de un an. Aceste studii actuale Penn ridică perspectiva tulburătoare că pacienții sănătoși din inimă care iau AINS pentru perioade prelungite ar putea crește treptat riscul de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale prin întărirea progresivă a arterelor.
„cu toate acestea, nu este o veste proastă”, spune FitzGerald. Acest risc de întărire a arterelor a fost diminuat la șoareci prin reducerea formării leucotrienelor, prin blocarea unei proteine critice numită proteina de activare a 5-lipoxigenazei sau lambou. Inhibitorii clapei sunt deja în studii la om pentru a vedea dacă funcționează în astm. Poate, concluzionează FitzGerald, ei pot găsi acum o utilizare suplimentară-protejarea inimii de AINS.