articolul informații

mecanismul de acțiune al medicamentelor anticonvulsivante: o revizuire

HTML Text complet

mecanismul de acțiune al medicamentelor anticonvulsivante: o revizuire

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur și Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institutul de științe Farmaceutice 1, Junwani, Bhilai (C. G.), India

Rungta Colegiul de științe farmaceutice și cercetare 2, kohka-kirud, Bhilai (CG),India

rezumat:Epilepsia este o tulburare neurologică caracterizată prin descărcare electrică excesivă în creier, care provoacă convulsii. Strategia terapeutică în combaterea epilepsiei implică reducerea excitabilității neuronale prin diferite căi mecaniciste. Majoritatea terapiilor utilizate în prezent în tratamentul epilepsiei sunt fie direcționate către blocarea canalelor de sodiu și calciu cu tensiune, fie către potențarea neurotransmisiei mediate de acidul gamma amino butiric (GABA), cu un accent redus pe canalele ionice de potasiu cu tensiune, în ciuda faptului că aceste canale au un rol major în controlul tuturor aspectelor excitabilității neuronale. Este raportat că afectarea funcțională a canalului potențial, fie prin mutație, fie prin inhibiție, duce la epilepsie.

Cuvinte cheie:epilepsie, GABA,

medicamente antiepileptice,

convulsii

introducere:Epilepsia este o tulburare neurologică cronică comună caracterizată prin convulsii recurente neprovocate. Aceste convulsii sunt semne tranzitorii și / sau simptome ale activității neuronale anormale, excesive sau sincrone în creier. Aproximativ 50 de milioane de oameni din întreaga lume au epilepsie la un moment dat 1. Epilepsia este de obicei controlată, dar nu vindecată, cu medicamente, deși intervenția chirurgicală poate fi luată în considerare în cazuri dificile. Cu toate acestea, peste 30% dintre persoanele cu epilepsie nu au controlul convulsiilor chiar și cu cele mai bune medicamente disponibile. Nu toate sindroamele de epilepsie sunt de-a lungul vieții unele forme sunt limitate la anumite etape ale copilăriei. Epilepsia nu trebuie înțeleasă ca o singură tulburare, ci mai degrabă ca un grup de sindroame cu simptome foarte divergente, dar care implică o activitate electrică anormală episodică în creier 2, 3, 4.

tipuri de convulsii: numeroasele tipuri de crize epileptice sunt cel mai frecvent definite și grupate conform unei scheme propuse de Liga Internațională împotriva epilepsiei (ILAE) în 1981. Distincția între tipurile de convulsii este importantă, deoarece diferite tipuri de convulsii pot avea cauze, prognostic și tratamente diferite 5.

Clasificarea Internațională a tipurilor de convulsii (1981): această clasificare se bazează mai degrabă pe observație (clinică și EEG) decât pe fiziopatologia sau Anatomia subiacentă.

1. convulsii parțiale (termen mai vechi: convulsii focale)
2. convulsii parțiale Simple: Conștiința nu este afectată-

• cu semne motorii
• cu simptome senzoriale
• cu simptome sau semne autonome
• cu simptome psihice

1. convulsii parțiale complexe: conștiința este afectată (termeni mai vechi:

• convulsii parțiale simple evoluând spre convulsii generalizate
• convulsii parțiale complexe evoluând spre convulsii generalizate
• convulsii parțiale simple evoluând spre convulsii generalizate
• crize parțiale complexe evoluând spre convulsii generalizate
• crize parțiale simple evoluând spre convulsii generalizate
• crize parțiale complexe evoluând spre convulsii generalizate
• crize parțiale simple evoluând spre crize parțiale complexe evoluând spre crize generalizate

1. convulsii generalizate:
2. convulsii de absență (termen mai vechi: petit mal)
3. convulsii mioclonice
4. convulsii clonice
5. convulsii tonice
6. convulsii tonico-clonice (termen mai vechi: grand mal)
7. convulsii atonice
8. crize epileptice neclasificate: în ceea ce privește originea lor în creier, convulsiile pot fi descrise fie parțiale (focale), fie generalizate. Convulsiile parțiale implică doar o parte localizată a creierului, în timp ce convulsiile generalizate implică întreaga ambele emisfere. Termenul generalizare secundară poate fi folosit pentru a descrie o criză parțială care se răspândește ulterior în întregul cortex și devine generalizată. În timp ce majoritatea convulsiilor pot fi împărțite în parțiale și generalizate, există unele care nu se potrivesc. De exemplu: confiscarea poate fi generalizată numai într-o emisferă. Alternativ, pot exista multe puncte focale (convulsii multifocale) care sunt distribuite într-un model simetric sau asimetric.

• crize tipice de absență

• crize atipice de absență

• crize parțiale: crizele parțiale pot fi subdivizate atât în crize simple, cât și complexe. Aceasta se referă la efectul unei astfel de crize asupra conștiinței; crizele simple nu provoacă nicio întrerupere a conștiinței (deși pot provoca distorsiuni senzoriale sau alte senzații), în timp ce convulsiile complexe întrerup conștiința în grade diferite. Acest lucru nu înseamnă neapărat că persoana care se confruntă cu acest tip de criză va cădea inconștientă (cum ar fi leșinul).

de exemplu, o criză parțială complexă poate implica repetarea inconștientă a unor acțiuni simple, gesturi sau enunțuri verbale sau pur și simplu o privire goală și o inconștiență aparentă a apariției convulsiei, urmată de nicio amintire a convulsiei. Alți pacienți pot raporta un sentiment de viziune tunel sau disociere, ceea ce reprezintă o diminuare a conștientizării fără pierderea completă a conștiinței. Totuși, alți pacienți pot efectua acțiuni complicate, cum ar fi călătoriile sau cumpărăturile, în timp ce se află în mijlocul unei crize parțiale complexe.

efectele convulsiilor parțiale pot fi destul de dependente de zona creierului în care sunt active. De exemplu, o criză parțială în zonele implicate în percepție poate provoca o anumită experiență senzorială (de exemplu, percepția unui miros, muzică sau sclipiri de lumină), în timp ce, atunci când este centrată în cortexul motor, o criză parțială ar putea provoca mișcare în anumite grupuri de mușchi. Acest tip de criză poate produce, de asemenea, gânduri particulare sau imagini vizuale interne sau chiar experiențe care pot fi distincte, dar nu ușor de descris. Convulsiile centrate pe lobii temporali sunt cunoscute pentru a produce experiențe mistice sau extatice la unii oameni. Acestea pot duce la un diagnostic greșit de psihoză sau chiar schizofrenie, dacă alte simptome de convulsii sunt ignorate și alte teste nu sunt efectuate. Din păcate, pentru cei cu epilepsie, medicamentele anti-psihotice prescrise fără anticonvulsivante în acest caz pot reduce în continuare pragul convulsivant și pot agrava simptomele.

când efectele unei crize parțiale apar ca un’ semn de avertizare ‘ înainte de o criză mai mare, ele sunt cunoscute ca o aură: este frecvent cazul în care o criză parțială se va răspândi în alte părți ale creierului și în cele din urmă se va generaliza, rezultând o convulsie tonico-clonică. Experiența subiectivă a unei aure, ca și alte convulsii parțiale, va tinde să reflecte funcția părții afectate a creierului.

• convulsii generalizate:
• convulsiile generalizate primare pot fi sub-clasificate într-o serie de categorii, în funcție de efectele lor comportamentale:
• crizele de absență implică o întrerupere a conștienței în care persoana care se confruntă cu convulsia pare să devină vacantă și să nu răspundă pentru o perioadă scurtă de timp (de obicei până la 30 de secunde). Pot apărea mișcări musculare ușoare.
• convulsiile mioclonice implică o contracție musculară extrem de scurtă (<0,1 secunde) și pot duce la mișcări sacadate ale mușchilor sau grupurilor musculare.
• convulsiile clonice sunt mioclonii care se repetă în mod regulat la o rată de obicei de 2-3 pe secundă.
• convulsiile tonico-clonice implică o contracție inițială a mușchilor (faza tonică) care poate implica mușcătura limbii, incontinența urinară și absența respirației. Aceasta este urmată de contracții musculare ritmice (faza clonică). Acest tip de criză este de obicei ceea ce se face referire atunci când termenul ‘criză epileptică’ este folosit colocvial.
• convulsiile atonice implică pierderea tonusului muscular, determinând persoana să cadă la pământ. Acestea sunt uneori numite atacuri de cădere, dar ar trebui să se distingă de atacuri similare care pot apărea în narcolepsie sau cataplexie.
• convulsii continue: Status epilepticus se referă la activitatea convulsivă continuă, fără recuperare între crizele succesive. Atunci când convulsiile sunt convulsive, este o afecțiune care pune viața în pericol, iar asistența medicală de urgență trebuie apelată imediat dacă se suspectează acest lucru. O criză tonico-clonică care durează mai mult de 5 minute (sau două minute mai mult decât convulsiile obișnuite ale unei persoane date) este de obicei considerată motiv pentru apelarea serviciilor de urgență.

Epilepsia partialis continua este un tip rar de convulsii motorii focale (mâini și față) care reapar la fiecare câteva secunde sau minute pentru perioade lungi de timp (zile sau ani). De obicei se datorează accidentelor vasculare cerebrale la adulți și proceselor inflamatorii corticale focale la copii( encefalita Rasmussen), posibil cauzate de infecții virale cronice sau procese autoimune 6, 7, 8, 9, 10.

clasificare 11:

• conform Clasificării chimice:

1. barbituric: Fenobarbitonă, Mefhobarbitonă
2. hidantoine: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepine, Vigabatrin, Tiagabină.(iii) medicamente cu mecanism multiplu de acțiune: valproat de sodiu, Gabapentin, felbamat, topiramat.(iv) medicamente cu mecanism de acțiune necunoscut: Levetiracetam.

mecanism de acțiune: mecanismul de acțiune al medicamentelor antiepileptice (AED) nu este încă complet înțeles, dar acestea vor ajuta la controlul simptomelor, adică suprimarea convulsiilor. Se crede că AED-urile acționează asupra diferitelor ținte moleculare pentru a modifica selectiv excitabilitatea neuronilor, astfel încât crizele legate de ardere pot fi blocate fără a perturba activitatea non-epileptică care servește sub semnal normal între neurons.At nivelurile celulare, sunt recunoscute trei mecanisme de bază, modularea canalelor ionice dependente de tensiune (Na+, Ca2+, K+), îmbunătățirea neurotransmisiei inhibitoare mediate de GABA și atenuarea transmisiei excitatorii. Activitatea canalelor ionice este importantă pentru semnalizare. Fluxul de intrare și ieșire al ionilor este controlat de permeabilitatea diferențială și închiderea canalelor ionice. Canalele Na+ și Ca2 + sunt importante pentru medierea excitației, în timp ce deschiderea canalului K+ și Cl poate promova inhibarea 12, 13, 14, 15.

obiective pentru acțiunea medicamentelor antiepileptice: canalele ionice dependente de tensiune sunt țintele moleculare ale unui număr de medicamente anticonvulsivante chimic diferite. Aceste canale ionice includ canale de sodiu, calciu și potasiu.

• canale ionice:
  • canale Na+ : Fluxul de cationi pe membranele celulare de suprafață și interne este controlat prin canale ionice cu tensiune. Canalul neuronal Na + are o structură multi-subunitate care formează un por selectiv Na+, cu tensiune prin membrana plasmatică. Structura proteinei suferă modificări conformaționale ca răspuns la modificările potențialului membranei, reglând conductanța prin porul intrinsec. Subunitatea-subunitate este principala componentă structurală a canalului na + neuronal. În creierul mamiferelor, α-subunitate asociații cu două subunități auxiliare β1 și β2. Subunitățile de bază de Na + nu sunt necesare pentru subunitățile de bază de Na+. La potențialele normale ale membranei, majoritatea canalelor Na+ există într-o stare închisă, de repaus. La depolarizare, canalul se activează, facilitând fluxul ionic. Ulterior, canalul Na + intră într-o stare inactivată, din care nu este reactivat cu ușurință. Repolarizarea membranei neuronale transformă rapid canalul înapoi într-o stare de durată, din care poate răspunde la depolarizările ulterioare 16, 17.
• canale Ca2+: canalele ionice dependente de tensiune sunt analogul canalelor Na+. Subunitatea de subunitate a canalului Ca2 + este omologul subunității de subunitate a canalului na+, de subunitate de subunitate a canalului Ca2+. Formează porul canalului sensibil Ca2 + și conferă dependență de tensiune. Conform potențialului membranei Ca2 + canalele sunt clasificate în prag scăzut sau ridicat. Canalul Ca2 + de tip T cu prag scăzut este exprimat predominant în neuronii releului talamocortical și se crede în generarea descărcării ritmice de 3 Hz spike-and-wave, caracteristică convulsiilor generalizate de absență.Canalele Ca2 + cu prag înalt sunt subclasificate după proprietățile lor farmacologice în tipurile L-, N-, P-, Q-și R aceste canale sunt distribuite în întregul sistem nervos pe dendrite, corpuri celulare și terminale nervoase. Canalele de tip N, P și Q, în special, au fost implicate în controlul eliberării neurotransmițătorilor la sinapsă. Multe AED-uri sunt acționate prin blocarea canalului Ca2+ sensibil la tensiune pentru a contribui la medicamente antiepileptice 18.
• K+ canale: Canalele K + sunt de natură tetramerică a complexelor proteice mari, iar monomerii lor sunt legați structural și genetic de canalul Na + și Ca + prin subunitățile de la SEC. Canalele K + implicate în excitație. Ei sunt responsabili pentru repolarizarea membranei plasmatice a canalului Na+. Activarea directă a canalelor k+ dependente de tensiune hiperpolarizează membrana neuronală și limitează arderea potențialului de acțiune. În consecință, activatorii canalului K + au efecte anticonvulsivante în unele modele experimentale de convulsii, în timp ce blocanții canalului K+ precipită convulsii. Potențarea curenților de canal k+ sensibili la tensiune se poate dovedi a fi o țintă importantă pentru dezvoltarea viitoare AED 19.inhibiție mediată de acid-aminobutiric: GABA este principalul neurotransmițător inhibitor la nivelul SNC la mamifere. Afectarea funcției GABA este recunoscută pe scară largă pentru a provoca convulsii, în timp ce facilitarea are un efect anticonvulsivant. GABA este sintetizat în neuronii Gabaergici, prin acțiunea enzimei decarboxilază a acidului glutamic. GABA joacă un rol important în controlul activității excitatorii mediate de glutamat în cortex, precum și a ieșirii excitatorii din cortex. Există două subtipuri de receptori GABA, desemnați GABAA și GABAB și GABAC nou caracterizat. Receptori GABAASUNT localizate predominant pe membranele postsinaptice și sunt implicate în neurotransmisia rapidă. Aceasta aparține superfamiliei canalului ionic legat de ligand și răspunde la legarea GABA prin creșterea CL – conductanței, rezultând hiperpolarizare neuronală. Receptorii GABAB sunt legați de proteina G, activarea cărora duce la o creștere a conductanței K+.

receptorul GABAA face parte din canalul închis transmițător care constă din cinci subunități care se întind pe membrană care formează porul prin care ionii de clorură intră în neuronul postsinaptic după ocupația receptorului GABAA. Fiecare dintre cele cinci subunități, la rândul său, constă din patru domenii distincte transmembranespanning. Subunitățile tezei, care formează ionoforul, au fost desemnate ca fiind:; cu excepția δ, au mai multe izoforme, există șase subunități (al-α6), patru subunități β ((β1~β4), trei subunități y (γ1-γ3), un singur δ subunitate, precum și două ρ sub-unități (pl-ρ2), cu acesta din urmă părând a fi localizate la nivelul retinei.

transporturile GABA situate pe terminațiile nervoase presinaptice și celulele gliale încheie acțiunea sinaptică a GABA. Au fost identificate patru proteine transportoare GABA (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1). Activitatea transportorului GABA necesită transmembranare na + și CL-gradienți pentru transportul GABA 20, 21.receptorul mediat de glutamat: glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din creierul mamiferelor. Injectarea focală a glutamatului induce convulsii la animale și supraactivarea transmisiei glutamatergice sau a proprietăților anormale ale receptorilor glutamatului sunt observate în anumite modele experimentale de convulsii și sindroame de epilepsie umană.Glutamatul își exercită efectele farmacologice asupra mai multor receptori. Absorbția glutamatului Glial este de importanță principală, celulele gliale transformă glutamatul în glutamină prin ” acțiunea enzimei glutamină sintetază. Glutamina este ulterior transferată neuronilor glutamatergici, completând ciclul.

la fel ca receptorii GABA, receptorii ionotropici de glutamat sunt compuși din diferite combinații de subunități care formează matrice tetramerice și pentamerice. Acestea sunt clasificate în trei subtipuri specifice, acid-Amino-3-hidroxi-5-metil-izo-xazol-4-propionic (AMPA), Kainat și N-metil-D-aspartat (NMDA), care formează canale ionice cu ligand, permeabile la Na+ și în funcție de subtip și compoziția subunității, ioni de Ca2+.Receptorul NMDA se distinge în continuare prin faptul că are glicină ca co-agonist. Subtipurile AMPA și Kainat ale receptorului glutamat sunt implicate în neurotransmisia excitatorie rapidă, în timp ce receptorul NMDA, în repaus la potențialul membranei de repaus, este recrutat în perioadele de depolarizare prelungită 22, 23.

modularea canalelor ionice de medicamente antiepileptice 24, 25:

• fenitoina: fenitoina (PHT) a fost sintetizată ca analog barbituric, dar a fost depozitată din cauza proprietății sedative slabe. A devenit tratament de primă linie pentru convulsiile tonico-clonice parțiale și generalizate. PHT își exercită efectul anticonvulsivant în principal printr-o acțiune asupra canalelor Na+ dependente de tensiune. PHT inhibă arderea repetitivă de înaltă frecvență într-o manieră dependentă de tensiune, cu limitarea arderii crescută după depolarizare și eliminată prin hiperpolarizare. Acest lucru se realizează prelungind starea inactivată a canalului neuronal na + sensibil la tensiune care guvernează perioada refractară a neuronului. Ca urmare, descărcările de înaltă frecvență sunt inhibate, cu un efect redus asupra descărcărilor normale de joasă frecvență, care permit canalelor Na+ să se recupereze chiar și atunci când inactivarea este prelungită. PHT a fost, de asemenea, raportat că blochează canalele Ca2+ activate de înaltă tensiune pentru a atenua eliberarea glutamatului și, paradoxal, pentru a reduce curentul K+.

• carbamazepina: carbamazepina (CBZ) este utilizat pe scară largă în tratamentul crizelor tonico-clonice parțiale și generalizate și chimic legate de antidepresive triciclice. CBZ modifică convulsiile maxime de electroșoc, precum și ridică pragul La PTZ și convulsia electro-șocului. Deși acțiunea sa asupra canalelor Na+ (prelungirea stării inactivate) are o rată de legare mai mare constantă. Inhibarea neurotransmisiei glutamatergice a fost, de asemenea, implicată în mecanismul acțiunii CBZ. Inhibă creșterea Ca2 + liber intracelular indusă de NMDA și glicină în celulele granulare cerebrale de șobolan și blochează eliberarea de glutamat endogen indusă de veratrină.

• Lamotrigina: Lamotrigina (LTG) este un nou AED, este un derivat al LTG este derivat al feniltriazinei din grupul de antagoniști ai acidului folic. Acțiunea principală a LTG este blocarea canalelor de sodiu. LTG acționează pre-și-postsinaptic. Presinaptic, inhibă eliberarea neurotransmițătorilor, printre care aminoacizii excitatori Glu și aspartat. Postsinaptic, diminuează excitabilitatea neuronilor ca și alți blocanți anticonvulsivi ai canalelor de sodiu. În afară de inhibarea conductanței de sodiu LTG poate reduce curenții de calciu activi de înaltă tensiune. LTG este un agent Antiepileptic cu spectru larg. Inițial a fost găsit util ca add pe terapie în cazurile refractare de convulsii parțiale și GTC, acum s-a demonstrat și monoterapie eficientă.

• Oxcarbazină: Oxcarbazepina (OXC) este un AED relativ nou, în structură este strâns legată de CBZ substituțiile ceto la pozițiile 10 și 11 ale nucleului dibenzazepinei nu afectează profilul terapeutic al medicamentului în comparație cu CBZ, dar au ca rezultat o biotransformare modificată și o mai bună tolerabilitate. La fel ca CBZ și PHT, OXC inhibă canalele rapide de sodiu dependente de tensiune. În special, efectul său dependent de frecvență conferă substanței o semnificație specială în convulsii. Mai mult, spre deosebire de CBZ; OXC are, de asemenea, influențe favorabile asupra canalelor de potasiu, canalelor de calciu.

• etosuximidă: Etosuximida (MSE) a fost utilizată în tratamentul crizelor de absență generalizată. Cea mai proeminentă acțiune a MSE este antagonismul convulsiilor clonice induse de PTZ la doze care nu produc nicio altă acțiune discrenabilă. Acțiunea primară pare să fie exercitată asupra sistemului talamocortical care este implicat în generarea crizelor de absență. ECG în crize de absență prezintă caracteristici bilateral sincron 3Hz spike și ritm de undă generat de oscilația impulsurilor între talamus și neocortex prin conexiuni sinaptice reverberatorii. Neuronii talamici prezintă curent ‘t’ (tranzitoriu) proeminent, care este curent Ca2+ prag scăzut( datorită fluxului interior al Ca2+ prin canalele Ca2+ de tip T) care acționează ca stimulator cardiac și amplifică vârfurile repetitive.

• Zonasamidă: Zonasamida (ZNS) este un benzisoxazol cu lanț lateral sulfonamidic. Principalele acțiuni ale ZNS sunt blocarea canalelor de sodiu, reducerea curenților de calciu de tip T dependenți de tensiune și scăderea excitației sinaptice induse de Glu. De asemenea, blochează curenții Ca2+ de tip T cu prag scăzut, ceea ce poate explica efectele sale anti-absență. ZNS inhibă, de asemenea, anhidraza carbonică, deși se crede că această acțiune este prea slabă pentru a contribui la efectul său antiepileptic.

potențarea acidului y-aminobutiric prin medicamente antiepileptice 26, 27, 28:

• fenobarbital: Fenobarbitona (PB) a fost primul antiepileptic eficient introdus în 1912. PB este încă frecvent prescris la nivel mondial pentru epilepsie, deși efectele sale secundare cognitive și comportamentale au limitat utilizarea sa, în special în lumea dezvoltată. Mecanismul de acțiune al PB se datorează activării alosterice a receptorului GABAA duce la creșterea duratei deschiderii canalului Cl, fără a afecta frecvența deschiderii sau conductanței canalului. Au fost raportate mecanisme suplimentare de acțiune barbiturică, inclusiv blocarea canalelor Ca2 + activate de înaltă tensiune și un efect inhibitor asupra subtipului AMPA/Kainat al glutamatului.

• benzodiazepine: multe numere de BZD-uri sunt comercializate în prezent în lume. Cele mai frecvent utilizate AED-uri sunt diazepamul, Lorazepamul, Clobazamul și clonazepamul. Aceste BZD antiepileptice au eficacitate în epilepsiile generalizate parțiale și idiopatice și în epilepsiile acute. BZD-urile se leagă de subunitatea – subunitate a receptorului GABAA, legându-se cu aceste rezultate în activarea receptorului, ceea ce duce la creșterea frecvenței deschiderii canalului Cl fără a afecta durata sau conductanța canalului.

BZD-urile nu pot activa receptorul GABAA direct în absența GABA ca în barbiturice. Creșterea inhibării Gabaergice în talamus poate duce la de-inactivarea canalelor Ca2+ de tip T, declanșând o explozie puternică cu prag scăzut și sporind dezvoltarea ritmicității talamocorticale caracteristice crizelor de absență.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) a devenit prima din noua generație de AED care a fost licențiată în Regatul Unit. A fost inițial aprobat ca terapie adjuvantă pentru convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară. Este un inhibitor al GABA-transaminazei, enzima care degradează GABA. Acțiunea anticonvulsivantă se poate datora creșterii concentrației GABA sinaptice. Suprimă electroșocul maxim și convulsiile aprinse și este eficient la mulți pacienți cu epilepsie refractară, în special convulsii parțiale cu sau fără generalizare.

• Tiagabină: Tiagabina (TGB) este un nou AED, recent licențiat pe scară largă pentru tratamentul adjuvant al convulsiilor parțiale cu sau fără generalizare secundară. TGB inhibă absorbția GABA în membranele sinaptozomale, neuronii și celulele gliale. Are o afinitate mai mare (de 2,5 ori) pentru glial decât pentru absorbția neuronală. TGB are o acțiune selectivă asupra transportorului GABA GAT-1, cu activitate redusă sau deloc pe GAT-2, GAT-3 sau BGT-1.TGB potențează inhibarea neuronală mediată de GABA prin deprimarea GABA transportor GAT 1 care elimină GABA eliberat sinaptic în neuroni și celule gliale. Electroșocul maxim și convulsiile aprinse sunt suprimate.

medicamente antiepileptice cu mecanisme multiple de acțiune:

• valproat de sodiu:este un acid carboxilic alifatic cu catenă ramificată, cu acțiune anticonvulsivantă cu spectru larg. Este mai puternic în blocarea convulsiilor PTZ. Valproatul pare să acționeze prin mecanisme multiple: (a) prelungirea dependentă de frecvență a fenitoinei a inactivării canalului Na+, (b) atenuarea slabă a curentului ‘T’ mediat de ca2+, (c) mărirea eliberării inhibitorilor transmițătorului GABA prin inhibarea degradării, precum și probabil prin creșterea sintezei sale din acidul glutamic. Cele mai precise efecte antiepileptice pe care le exercită rămân a fi determinate în mod concludent. VPA poate bloca, de asemenea, canalele Ca2+ de tip T într-o manieră similară cu cea raportată pentru ESM. Un astfel de efect ar explica eficacitatea sa împotriva crizelor generalizate de absență. Cu toate acestea, reducerea curenților Ca2+ de tip T observată cu VPA la neuronii aferenți primari de șobolan este modestă și necesită concentrații relativ mari de medicament.

• Gabapentina: Gabapentina (GBP) este un compus nou, legat structural de GABA, care este eficient în tratamentul adjuvant al convulsiilor parțiale, cu sau fără generalizare secundară. Acest derivat lipofil GABA trece la creier și îmbunătățește eliberarea GABA, dar nu acționează ca agonist la receptorul GABAA. Gabapentina este considerată a fi un prim medicament ine pentru durerea datorată neuropatiei diabetice, iar nevralgia post-terapeutică are un efect profilactic și în migrenă. Eforturile timpurii de identificare a mecanismului de acțiune al GBP au propus o interacțiune cu sistemul de transport al l-aminoacizilor, rezultând modificări ale concentrațiilor citosolice și extracelulare ale mai multor aminoacizi, inclusiv L-leucină, L-valină și L-fenilalanină.

• felbamat: Felbamatul (FBM) este un dicromat care a fost aprobat de food and Drug Administration pentru convulsii parțiale. Se crede că FBM este primul AED eficient cu acțiune directă asupra subtipului NMDA al receptorului de glutamat. Inhibă creșterile stimulate de NMDA / glicină în Ca2+ intracelular, reduce curenții interiori evocați de aplicarea NMDA la neuronii striați și blochează potențialele postsinaptice excitatorii mediate de receptorul NMDA.Dovezi considerabile sugerează că FBM interacționează cu situsul de recunoaștere a glicinei insensibile la stricnină de pe complexul receptorului NMDA.FBM inhibă legarea antagoniștilor glicinei cu afinitate ridicată la acest loc și efectele sale anticonvulsivante în mai multe modele experimentale sunt blocate de glicină și compuși sintetici ai glicinei.

• topiramat: topiramat (TPM) derivatul de sulfamat este activ împotriva convulsiilor cu debut parțial și generalizate la om. TPM este o substanță anticonvulsivă nou dezvoltată aprobată pentru utilizare din 1998. Se caracterizează printr-un mecanism complex de acțiune. TPM are un spectru larg de acțiune modulează canalele de sodiu activate de tensiune și influxul de cationi prin canalele receptorilor AMPA și KA. Alte mecanisme de acțiune sunt potențarea curenților mediați de receptorul GABAA și inhibarea izoenzimelor anhidrazei carbonice. TPM inhibă, de asemenea, anhidraza carbonică, deși, la fel ca ZNS, se crede că acest efect nu contribuie la acțiunea sa antiepileptică.

medicamente antiepileptice cu mecanisme de acțiune necunoscute 28, 29, 30:Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) este un anticonvulsivant nou dezvoltat, care a fost aprobat pentru utilizări clinice. LEV este o pirolidină, S-enantiomer al analogului etilic al piracetam, un agent nootropic utilizat pe scară largă la vârstnici. S-a raportat că proteina veziculei sinaptice SV2A cu o masă de aproximativ 90 kDa este situsul specific de legare a LEV. Acest lucru sugerează, împreună cu corelația puternică dintre afinitățile de legare ale Lev și derivaților de LEV și potențele lor anti-convulsii, că LEV acționează prin modularea funcției exocitolice a SV2A. Astfel, LEV poate spori eliberarea neurotransmițătorului inhibitor. LEV posedă un mecanism presinaptic de acțiune distinct de cel al celuilalt AED. LEV și LTG au reușit să reducă atât amplitudinea, cât și durata PDSs, precum și creșterea concomitentă a Ca2+ intracelular într-un mod dependent de concentrație. La concentrații mari, dincolo de relevanța terapeutică, LEV a indus o mică reducere a amplitudinii de vârf și o prelungire a fazei de dezintegrare a curenților GABA-gated. Alte lucrări experimentale au indicat faptul că nici funcțiile celulare de bază, nici neurotransmisiile normale nu sunt modificate de această substanță 31.

concluzie: conform definiției, epilepsiile sunt grupul de tulburări. Există o nevoie imediată de a înțelege pe deplin mecanismul de acțiune al fiecărui AED individual pentru a înțelege fiziologia căii convulsiilor și pentru un tratament mai bun al epilepsiilor. Din dovezile disponibile în prezent pe baza datelor evaluate se poate concluziona că GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB și ZNS s-au dovedit a fi adecvate pentru tratamentul adjuvant al crizelor parțiale refractare. La adulți, GBP, LEV, LTG, OXC și TPM pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul convulsiilor parțiale refractare la copii.

mecanismul de acțiune al medicamentelor anti-convulsive asupra receptorului GABA post-sinaptic este Barbituricul, benzodiazepinele, Vigabatrina, valproatul de sodiu, Gabapentina, Tiagabina sau prin inhibarea acțiunii asupra canalelor ionice sensibile la tensiune sunt fenitoina, carbamazepina, Lamotrigina, topiramatul, Zonisamida sau prin inhibarea curentului de calciu de tip ‘T’ sunt Etosuximida, Trimetadiona și valproatul de sodiu. Viitorul tratamentului epilepsiilor este centrat pe mecanismul de acțiune al medicamentelor individuale și asupra pacientului.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., activitatea anticonvulsivantă a inhibitorilor de absorbție a GABA și a promedicamentelor acestora după administrarea centrală sau sistemică. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agoniști ca agenți antiepileptici. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., mecanismul Gabaergic în patogeneza și tratamentul epilepsiei. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., medicamente antiepileptice: mecanisme farmacologice și eficacitate clinică cu luarea în considerare a compușilor promițători în stadiul de dezvoltare. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holland K. D., McKeon A. C., Canney D. J., Covey D. F., Ferrendelli J. A., efecte anticonvulsivante Relative ale agenților GABA-mimetici și GABA-modulatori. Epilepsia 1992, 33, 981-986.Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., farmacologia CI-966, un inhibitor puternic al absorbției GABA, in vivo și la animale experimentale. Drug Dev Re 1990, 21, 195-215.,
6. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E și colab., Caracterizarea Tiagabinei, un nou inhibitor puternic și selectiv al absorbției GABA. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
7. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., acțiune anticonvulsivantă a antagoniștilor amino excitatori. Știință 1982, 216, 899-901.
8. Leander J. D., Rathbun R. C., Zimmerman D. M., efectele anticonvulsivante ale medicamentelor asemănătoare fenciclidinei: relația t antagonismul acidului N-metil-D-aspartic. Brain Res 1988, 454, 368-372.
9. Meldrum B., aminoacizi excitatori în epilepsie și potențiale terapii noi. Epilepsia Res 1992, 12, 189-196.
10. Rogawski M. receptorul NMDA, antagoniștii NMDA și terapia epilepsiei. Droguri 1992 44, 279-292.
11. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., și colab., un randomizat. Studiu controlat cu Placebo al topiramatului în convulsiile tonico-clonice generalizate primare. Grupul de studiu YTC topiramat. Neurologie, 1999, 51, 1162-1165.
12. Barchi, L., mutații ale canalelor ionice care afectează mușchii și creierul. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
13. Catterall, W. biologia celulară și moleculară a canalelor de sodiu cu tensiune. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
14. Porter, R. J., & Rogawski, Ma, noi medicamente antiepileptice: de la serendipitate la descoperire rațională. Epilepsia 1992, 33 (1). S1-S6.
15. Dolphin, A. C., Canalele de calciu dependente de tensiune și modularea lor de către neurotransmițător și proteine G. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
16. Yamaguchi, S.,& Rogawski, ma, efectele medicamentelor anticonvulsivante asupra convulsiilor induse de 4-aminopiridină la șoareci. Epilepsia Res 1992, 11, 9-16.
17. Loscher, W. valproat: o reevaluare a proprietăților sale farmacodinamice și a mecanismelor de acțiune. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
18. Rabow, L. E., Russek, S. J.,& Farb, D. H., de la curenții ionici la analiza genomică: progrese recente în cercetarea receptorilor GABAA. Sinapsă 1995, 21, 189-274.
19. Meldrum, B. S., glutamatul ca neurotransmițător în creier: revizuirea fiziologiei și patologiei. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015s.
20. Brodie, M, J., & Dichter, ma, medicamente antiepileptice. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
21. Rho,J. M.,& Sankar, R., baza farmacologică a acțiunii antiepileptice a medicamentului, Epilepsia 1999, 40, 1471-1483.
22. Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ‘ s Medical publishers (P) Ltd. Ediția a 6-a, 406-409.
23. Schauf, C. L. Zonisamida îmbunătățește, inactivarea lentă a sodiului în MyxicoJa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
24. Davies, J. A., mecanismele de acțiune ale medicamentelor antiepileptice. Convulsii 1995, 4,267-272.
25. Dichter, M. A.,& a Brodie, M. J., noi medicamente antiepileptice. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
26. studiu, R. E, & Barker, J. L., Diazepam și (-)-pentobarbital: analiza fluctuației relevă diferite mecanisme de potențare a răspunsurilor acidului y-aminobutiric în neuronii centrali cultivați. Proc Natl Acad Sci SUA 1981, 78, 7180-7184.
27. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
28. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
29. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
30. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G.,& Calabresi, P. acțiuni electrofiziologice ale felbamatului asupra neuronilor striatali de șobolan. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.