Aspecte clinice și managementul dischineziei induse de Levodopa

rezumat

în boala Parkinson, una dintre cele mai supărătoare dileme este tratamentul dischineziei induse de levodopa. După câțiva ani, tratamentul cronic cu levodopa este asociat cu dezvoltarea dischineziei. Strategiile de întârziere sau de reducere a dischineziei se bazează pe modificarea dozei de levodopa sau pe utilizarea timpurie a agoniștilor dopaminergici. Sunt disponibili agoniști ai dopaminei cu profil farmacologic diferit. Lucrarea noastră a avut scopul de a analiza impactul clinic și managementul dischineziei cu agoniști ai dopaminei.

1. Introducere

la patru decenii de la introducerea sa, levodopa rămâne cel mai eficient agent pentru ameliorarea simptomelor motorii în PD, dar utilizarea cronică este asociată cu apariția fluctuațiilor motorii, definite ca o pierdere a beneficiului clinic înainte de următoarea doză de levodopa (uzură), mișcări involuntare anormale (distonie, coreeană și atetoză—denumite colectiv dischinezie) și complicații non-motorii, ca modificări comportamentale și cognitive . Levodopa este inițial bine tolerată în majoritatea cazurilor și permite o îmbunătățire substanțială a performanțelor motorii, în ciuda farmacocineticii sale neregulate . Odată cu progresia bolii, fereastra terapeutică a levodopa se îngustează, iar durata fiecărei doze se scurtează. Fluctuațiile motorii preced de obicei diskineziile și s-a observat că dezvoltarea unuia este un factor de risc pentru dezvoltarea celuilalt .

deși este mai frecvent asociată cu levodopa, dischinezia poate apărea și în cazul monoterapiei cu agonist dopaminic . Dezvoltarea dischineziei la unii pacienți tratați cu agoniști dopaminergici care au timpi de înjumătățire relativ lungi (ropinirol, 6 ore; pramipexol, 8 ore) sau timpi de înjumătățire foarte lungi (cabergolină, 68 ore) sugerează că, într-o oarecare măsură, chiar și stimularea dopaminei asigurată în mod continuu poate provoca dischinezii.

2. Epidemiologie și aspecte clinice ale complicațiilor motorii

cei mai importanți trei factori de risc asociați pozitiv cu apariția crescută a dischineziei sunt vârsta mai mică la debutul bolii , durata mai lungă a bolii și durata mai lungă a tratamentului dopaminergic pulsatil (de obicei , levodopa) . Primii doi factori sunt interdependenți și aproape toți pacienții cu PD cu debut precoce dezvoltă dischinezii, în timp ce aceștia sunt mai puțin frecvenți la pacienții cu PD cu debut tardiv . Pacienții cu PD cu debut precoce al bolii au o probabilitate mare de a transporta mutații pentru formele de PD monogene și, prin urmare, debutul precoce și predispoziția genetică sunt doi factori de risc care se suprapun și, eventual, interdependenți. Alți factori de risc asociați cu riscul crescut de diskinezie sunt sexul feminin și apariția polimorfismelor specifice pentru receptorii dopaminergici sau transportorii dopaminei .

dischineziile apar mai frecvent ca coreiforme, dar în unele cazuri, ele pot semăna cu distonie, mioclonie sau alte tulburări de mișcare. Dischineziile cu doză maximă sunt cel mai frecvent tip de dischinezie. Acestea apar în timpul vârfurilor de dopamină derivată din levodopa în creier, atunci când pacientul se confruntă altfel cu un răspuns benefic (starea „on”). Dischineziile cu doză maximă se agravează odată cu creșterea dozei dopaminergice și se diminuează odată cu reducerile acesteia. În anumite cazuri, dischinezia pare să apară cu un model mai particular, ca dischinezie-îmbunătățire-dischinezie. Aceasta se numește dischinezie difazică și tinde să apară atunci când concentrațiile de dopamină derivate din levodopa cresc sau scad, în timp ce starea clinică a pacientului se transformă „pornit” și „oprit” . Dischineziile difazice sunt de obicei afișate cu mișcări stereotipice, ritmice și repetitive de amplitudine mare, mai des ale picioarelor, care pot fi asociate cu caracteristici parkinsoniene în alte regiuni ale corpului. În cazuri extreme, pacienții tratați cu levodopa pot circula între perioadele „on”, care sunt complicate prin dezactivarea dischineziei și perioadele” off ” în care Parkinsonismul este necontrolat și pacientul este akinetic și înghețat.

complicațiile motorii apar la aproximativ 50% dintre pacienții cu PD care au fost în tratament cu levodopa mai mult de 5 ani și la aproape 100% dintre pacienții cu boală cu debut tânăr . Realizarea unui control clinic acceptabil odată ce aceste fluctuații motorii au apărut este de obicei o chestiune relativ simplă, apropiindu-se de dozele de levodopa sau adăugând medicamente care reduc timpul „oprit”. Cu toate acestea, atunci când un pacient dezvoltă și dischinezii cu doză maximă, devine dificil să se atenueze răspunsul clinic. Deși pentru mulți pacienți, diskineziile nu sunt invalidante, ele creează o barieră în calea tratamentului adecvat al fluctuațiilor și simptomelor parkinsoniene.

3. Fiziopatologia dischineziei

o condiție primară în fiziopatologia LID este prezența pierderii celulelor dopaminergice în substanța nigra . Absența dischineziei la oamenii normali tratați cronic cu levodopa (adică diagnostic greșit) și apariția sa rapidă la pacienții cu PD fie cu diagnostic tardiv, fie cu debut tânăr , unde denervarea este ridicată la diagnostic, susțin puternic această teorie. Mai mult, progresia denervării nigrale pare a fi strâns legată de scăderea pragului de debut al dischineziei la primatele expuse la MPTP . Cu toate acestea, denervarea nu poate fi factorul unic responsabil pentru dischinezie, în timp ce nu toți pacienții cu boală avansată și denervare nigrală extinsă dezvoltă dischinezie atunci când sunt tratați cu levodopa . Astfel, o stimulare dopaminergică cronică pe o substanță nigra denervată induce un proces de sensibilizare, astfel încât fiecare administrare următoare modifică răspunsul la tratamentele dopaminergice ulterioare. Acest proces, numit amorsare, crește în timp de tratament șansa de a provoca dischinezii și, odată ce dischinezii au fost stabilite, severitatea acestora. Procesul de amorsare, care este responsabil pentru evoluția insidioasă a dischineziei în timpul tratamentului, este asociat cu modificări ale receptorilor pentru dopamină sau alți neurotransmițători . Un rol crucial a fost postulat atât pentru receptorii dopaminergici, cât și pentru receptorii glutamatului NMDA în inducerea amorsării; acest mecanism ar putea fi privit ca o reacție crescută a receptorilor dopaminergici striatali postsinaptici (în principal asemănători D1), care sunt activați împreună cu intrările glutamatergice . Diskineziile sunt probabil generate de o îmbunătățire persistentă a capacității de reacție a neuronilor spinoși striatali de dimensiuni medii la tratamentul dopaminergic. Aceasta este o consecință a epuizării dopaminei și este asociată cu supraexprimarea componentelor specifice ale mașinilor de transducție a semnalului. Dacă este prelungită, această afecțiune poate duce în cele din urmă la modificări pe termen lung ale expresiei genelor, ceea ce va afecta permanent funcția neuronilor spinoși medii striatali . După amorsare, dezvoltarea dischineziei depinde în mare măsură de doi factori suplimentari, administrarea pulsatilă a levodopa (sau un alt agent dopaminergic cu acțiune scurtă) și severitatea denervării dopaminergice în striatum. Acesta din urmă joacă un rol important în stabilirea pragului necesar în dezvoltarea dischineziei . O relație directă între severitatea denervației striatale și timpul necesar dezvoltării dischineziei a fost demonstrată la pacienții cu PD și a fost confirmată indirect de constatarea că pacienții cu distonie receptivă la dopa, care au Parkinsonism fără denervare nigrostriatală, dezvoltă mai puțin frecvent dischinezii .

la pacienții cu PD precoce, dopamina derivată din levodopa este ambalată în vezicule sinaptice de către transportorul vezicular de monoamină 2 (VMAT-2), stocată și eliberată atât în explozii tonice, cât și în faze ca răspuns la fluxul de impuls , pentru a păstra receptorii dopaminergici din fluctuațiile concentrației plasmatice a levodopa și, prin urmare, pentru a menține transmisia dopaminergică fiziologică . Odată cu progresia bolii și pierderea celulelor dopaminergice striatale, formarea dopaminei din levodopa și capacitatea sa de stocare sunt din ce în ce mai compromise, iar răspunsul la levodopa devine dominat de caracteristicile sale farmacocinetice și biodisponibilitatea generală . Astfel, în PD avansat, concentrațiile maxime de medicament în plasmă devin coincidente cu expresia dischineziei. După cum se observă la modelele animale, eliberarea continuă a dopaminei duce la îmbunătățiri ale funcției motorii și, împreună, la o reducere marcată a expresiei mișcărilor involuntare . Aceste studii susțin constatările clinice conform cărora administrarea continuă intravenoasă sau intraduodenală de levodopa sau perfuzia continuă subcutanată sau intravenoasă de apomorfină are ca rezultat îmbunătățirea răspunsului motor, dar și o reducere marcată a dischineziei .

alte mecanisme sunt implicate pentru a explica cauza și expresia dischineziei. Deși agoniștii dopaminergici, atunci când sunt utilizați ca monoterapie în PD precoce, sunt asociați cu o incidență mai mică a dischineziei, mișcările involuntare sunt încă observate, reflectând un fel de activitate la nivelul receptorilor dopaminergici postsinaptici, deoarece agoniștii dopaminergici nu depind de prezența terminalelor presinaptice.modificările subtile ale densității receptorilor D1 și D2, precum și interacțiunea complexă dintre activarea receptorilor și plasticitatea sinaptică au fost propuse ca jucând roluri semnificative în inducția și expresia dischineziei. Deși mecanismele moleculare exacte ale LID rămân să fie complet elucidate, semnalizarea exagerată a D1 striatală , reducerea funcției de modulare a receptorilor D2/D3 și interacțiunea dintre receptorii de adenozină D2 și A2A au fost implicate atât la rozătoare, cât și la primate, sugerând că o normalizare a semnalizării poate fi benefică în tratamentul dischineziei.

în practica clinică, mecanismele postsinaptice pot fi parțial explicate prin capacitatea agoniștilor dopaminergici de a primi mișcări involuntare. Trecerea de la o administrare cronică de agonist al dopaminei care are ca rezultat, de obicei, o expresie și o intensitate scăzută a dischineziei la o doză echivalentă de levodopa, de fapt, are ca rezultat imediat apariția unor mișcări involuntare dramatice . Aceste constatări sugerează că agoniștii dopaminei primează în principal, dar exprimă mai puțin frecvent dischinezia. Invers, atunci când se ia în considerare expresia dischineziei la pacienții cu PD cu antecedente de expunere la levodopa, trecerea la un agonist al dopaminei după introducerea levodopa, a apărut încă dischinezia stabilită . Mai mult, pacienții care au primit o combinație de levodopa și agonistul dopaminei D2/D3 pramipexol au prezentat un nivel de dischinezie care a fost mai mare decât efectul aditiv al medicamentului individual . Odată stabilit, agoniștii dopaminergici produc același model de dischinezie, deși intensitatea sa este redusă, sugerând că agoniștii nu exprimă dischinezia în aceeași măsură ca levodopa . Atât amorsarea inferioară pentru dischinezie, cât și expresia inferioară a mișcărilor involuntare de către agoniștii dopaminergici pot fi o reflectare a farmacologiei lor mai specifice în comparație cu levodopa.

4. Reducerea sau întârzierea Diskineziilor parkinsoniene

orice tip de stimulare dopaminergică exogenă într-un striat denervat poate provoca diskinezii , dar stimularea pulsatilă produsă de medicamente cu acțiune scurtă (așa cum se întâmplă de obicei cu levodopa) favorizează în special apariția acestora . Capacul de Expresie este încă utilizat în prezent, deși levodopa nu este singurul medicament care provoacă dischinezii la pacienții cu PD . Pe baza seriilor publicate, s-a estimat că pacienții cu PD tratați mai puțin de 5 ani au un risc de 11% de a dezvolta dischinezii, cei tratați timp de 6-9 ani au un risc de 32%, în timp ce pacienții tratați mai mult de 10 ani au un risc de 89% .cu toate acestea, Levodopa pare a fi cel mai important factor în inducerea expresiei dischineziei la pacienții cu PD tratați cronic; prin urmare, se pare că beneficiul tratamentului inițial cu un agonist dopaminic în scăderea incidenței dischineziei este legat de capacitatea agonistului de a întârzia nevoia de levodopa . Mai mult, datele experimentale sugerează că administrarea de agoniști dopaminergici cu acțiune lungă are ca rezultat o dischinezie semnificativ mai mică decât levodopa și alți agenți cu acțiune scurtă administrați într-un mod pulsatil . Cu toate acestea, odată ce un agonist cu acțiune de lungă durată este administrat animalelor deja amorsate pentru a prezenta dischinezii cu levodopa, dischineziile rezultate sunt comparabile cu cele observate în grupul cu levodopa . Studiile clinice care au atribuit aleatoriu pacienților tratamentul inițial cu un agonist al dopaminei sau levodopa au arătat un risc mai scăzut de diskinezie în grupurile tratate cu pramipexol , ropinirol , bromocriptină , pergolidă și cabergolină ; cu toate acestea , odată ce levodopa a fost adăugată, rata de dezvoltare a diskineziei a fost similară în ambele grupuri.

o strategie terapeutică care a fost încercată în acest sens este utilizarea unor doze mai mari de agonist al dopaminei pentru a reduce atât doza zilnică totală de levodopa, cât și frecvența acesteia sau pentru a înlocui treptat un agonist al dopaminei cu levodopa . Din păcate, aceste strategii sunt nesatisfăcătoare și de obicei reduc diskineziile în detrimentul unui control mai mic al simptomelor parkinsoniene. Într-adevăr, dovezile că expunerea timpurie la levodopa afectează în mod negativ evoluția bolii și duce la dischinezii invalidante și fluctuații motorii au constituit motivul pentru tratamentul inițial cu agonist al dopaminei.

5. Profil și eficacitate diferite ale agoniștilor dopaminergici în reducerea dischineziei

pentru a crea o alternativă valabilă la levodopa și cu scopul de a elimina complicațiile asociate acesteia, în ultimii ani au fost dezvoltate și studiate multe medicamente diferite care acționează asupra receptorilor dopaminergici. Au metabolizare diferită, timp de înjumătățire plasmatică, afinitate față de subtipurile receptorilor, excreție și căi de administrare diferite (Tabelul 1). Mai mult, aceste medicamente au efecte diferite asupra reducerii incidenței dischineziei, îmbunătățirii simptomelor motorii și reducerii dozei zilnice de levodopa (Tabelul 2, Figura 1).

(B)

(c)

(a)
(B)
(c)

figura 1

efectele agoniștilor dopaminergici asupra(a) reducerii timpului liber, (B) reducerii dozei zilnice de levodopa și (C) inducerea dischineziei.inițial agoniștii dopaminergici au fost utilizați ca terapie adjuvantă pentru a îmbunătăți complicațiile induse de levodopa, dar odată ce efectele lor asupra întârzierii necesității levodopa au fost demonstrate, acestea au fost adesea prescrise înainte de introducerea levodopa. Pacienții care au primit agoniști dopaminergici mai degrabă decât levodopa ca monoterapie inițială au prezentat un risc redus de apariție a diskineziei (Tabelul 3).

Author Duration Characteristics of participants Interventions Primary outcomes Secondary outcomes Poewe et al. (6 months) N: 302; MFs. Mean duration of PD: 8.5 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; on/off time SE Pahwa et al. ; Sethi et al. ; Stacy et al. ; Stocchi et al. (24 săptămâni) N: 393; MFs. Durata medie a PD: 8,6 y ropinirol (24-h) ( ) comparativ cu placebo () dizabilitate; QoL evaluat de pacient; timp de pornire/oprire; doza de levodopa SE depresie scale de somn Oertel și colab. ; Pogarell și colab. (32 săptămâni) N: 363 (354 analizate); MFs. Durata medie a PD: 7,8 y Pramipexol ( ) comparativ cu placebo () dizabilitate; timp liber; doza de levodopa SE Wong și colab. (15 săptămâni) N: 150; durata medie a PD: 4.4 y Pramipexole () versus placebo () Disability; off time SE Musch and Bonura (24 weeks) N: 218; on levodopa. Mean duration of PD: NA Cabergoline ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Pinter et al. (11 weeks) N: 78; MFs. Mean duration of PD: 8.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Wermuth (12 weeks) N: 69; MFs. Mean duration of PD: 10 y (range: 3–27 y) Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Lieberman et al. ; Weiner et al. (32 weeks) N: 360; MFs. Mean duration of PD: 9.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; on/off time; levodopa dose SE Guttman (9 months) N: 247; MFs. Mean duration of PD: 7 y (range: 0.67–36 y) Pramipexole ( ) versus bromocriptine ( ) versus placebo ( ) Disability; off time SE Kreider et al. ; Lieberman et al. (6 months) N: 149; predictable MFs. Mean duration of PD: 9 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Rascol et al. (12 weeks) N: 46; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 8 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; complicații motorii; timp liber SE Steiger și colab. (6 luni) N: 37; MFs. Durata medie a PD: 12,8 y (interval: 3-33 y) Cabergoline () versus placebo () dizabilitate; complicații motorii; timp liber; doza de levodopa SE Hutton și colab. ; Lieberman și Hutton; Schoenfelder și colab. (24 săptămâni) N: 188; MFs. Durata medie a PD: 10,6 y (interval: 2-30 y) Cabergoline ( ) comparativ cu placebo ( ) dizabilitate; timp de pornire/oprire; doza de levodopa SE Olanow și colab. (6 months) N: 376; MFs. Mean duration of PD: 10.9 y Pergolide ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Temlett et al. (5 weeks) N: 44 (40 analysed); Mean duration of PD: 13.4 y Bromocriptine () versus placebo () Levodopa dose SE Toyokura et al. (8 weeks) N: 222; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 6.6 y bromocriptină () comparativ cu placebo () complicații motorii; timp de pornire/oprire SE Schneider și Fischer (4 săptămâni) N: 40; nu este controlat optim cu levodopa. Durata medie a PD: 9, 1 y bromocriptină () comparativ cu placebo () timp de pornire/oprire; doza de levodopa Jansen (5 luni) N: 23; nu este controlată optim cu levodopa. Durata medie a PD: 8.7 y Bromocriptine () versus placebo () Disability

*Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects.

Table 3

Series on adjuvant therapy with dopamine agonists*. In italic, dyskinesia evaluation.

5.1. Monoterapia cu agoniști dopaminergici și riscul de dischinezie

studiul CALM-PD (Compararea agonistului Pramipexol versus Levodopa cu complicațiile motorii ale bolii Parkinson) a fost un studiu randomizat controlat care a evaluat riscul apariției dischineziei la pacienții cu PD precoce tratați inițial fie cu pramipexol, fie cu levodopa. După 24 de luni, pacienții tratați cu pramipexol au primit pramipexol plus levodopa, comparativ cu levodopa în monoterapie. Un număr mic de pacienți tratați cu pramipexol au atins obiectivul final de timp până la prima apariție a fluctuațiilor motorii de uzură, diskinezie sau on-off (27,8% față de 50,7%). În plus, la pacienții din grupul tratat cu pramipexol s-a demonstrat o incidență semnificativ mai mică a dischineziei (9,9% față de 30,7%). Cu toate acestea, după o perioadă medie de urmărire de 6 ani, >90% dintre pacienți au primit tratament cu levodopa, indiferent de atribuirea inițială a tratamentului. Comparativ cu cei care au luat pramipexol, pacienții tratați inițial cu levodopa au prezentat dischinezii semnificativ mai mari (20.4% față de 36,8%), dar nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește incidența dischineziei invalidante sau dureroase . Interesant este că 5 subiecți care au luat pramipexol au dezvoltat dischinezii înainte de administrarea de levodopa suplimentară, iar 4 dintre ei nu au avut expunere anterioară la levodopa . Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește activitățile lang-Fahn ale scorului dischineziei zilnice (1, 3 față de 1, 1 cu pramipexol ) .

într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 5 ani, la pacienți cu PD precoce, riscul de apariție a diskineziei după monoterapia inițială cu ropinirol a fost mai mic decât în cazul levodopabenserazidă (risc relativ (RR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Cu toate acestea, mulți dintre acești pacienți au necesitat în cele din urmă levodopa suplimentară pentru a controla simptomele bolii . Când pacienții cărora li s-a administrat ropinirol în monoterapie au necesitat adăugarea de levodopa, riscul de apariție a dischineziei a crescut și apoi nu a diferit semnificativ de cel asociat cu levodopa în monoterapie . Utilizarea ropinirolului ca monoterapie, cu adăugarea ulterioară a levodopa, a întârziat debutul dischineziei cu până la 3 ani, deși a fost asociată cu o incidență mai mare a complicațiilor neuropsihiatrice decât monoterapia cu levodopa.

apomorfina, un agent dopaminergic nonergolinic subcutanat, a fost studiată în 2 studii retrospective cu monoterapie cronică în care nu au fost permise terapii antiparkinsoniene orale din momentul în care pompa a fost pornită dimineața până când a fost oprită seara . Reducerea maximă medie a dischineziei per pacient a fost de 64% (), iar timpul mediu pentru obținerea ameliorării maxime a dischineziei a fost de 12,1 luni.

Lisurida, un alt agonist dopaminergic administrat subcutanat, administrat sub formă de perfuzie continuă în timpul zilei prin pompă, a fost utilizată ca strategie pentru reducerea la minimum a dischineziei la 40 de pacienți cu PD avansată, receptivă la levodopa, caracterizată prin fluctuații motorii și dischinezii . După 4 ani, pacienții tratați cu lisuridă și-au îmbunătățit scorurile inițiale ale dischineziei (măsurate prin IASM) cu 49% (), în timp ce pacienții tratați cu levodopa și-au înrăutățit scorurile cu 59% ().

5.2. Agoniștii dopaminergici cu acțiune îndelungată și riscul de dischinezie

în studiile pe modele animale, s-a demonstrat că agoniștii dopaminergici cu acțiune îndelungată previn sau reduc timpul de debut al capacelor. Într-un studiu la maimuțe cu parkinsonism indus de MPTP, doze mici de cabergolină administrată subcutanat, un agonist dopaminergic selectiv D2 cu un timp de înjumătățire relativ lung, au fost adăugate ca terapie adjuvantă la levodopa/benserazidă administrată oral (100/25 mg) timp de 1 lună, prezentând scoruri de dischinezie semnificativ mai mici (sumă pentru toate segmentele corpului) decât atunci când levodopa/benserazidă a fost administrată în monoterapie timp de 1 lună ().

un raport privind efectul cabergolinei comparativ cu levodopa a arătat o incidență redusă a dischineziei . Cu toate acestea, mai recent, a fost raportată o incidență crescută a dischineziei și a confuziei la pacienții tratați cu bromocriptină .

5.3. Diferențe între medicamente în terapia adjuvantă

O meta-analiză sistematică recentă, care efectuează comparații indirecte între trei clase de medicamente, inclusiv agenți nondopaminergici ca inhibitori ai catecol-O-metil transferazei (COMTIs) sau inhibitori ai monoaminooxidazei de tip B (MAOBIs), utilizat ca tratament adjuvant (adjuvant) la terapia cu levodopa la pacienții cu PD cu complicații motorii, sugerează că agoniștii dopaminei pot oferi un control simptomatic mai eficient .

5.3.1. Reducerea timpului liber

nu există (sau puține) dovezi ale unei diferențe între diferiții agoniști ai dopaminei pentru reducerea globală a timpului liber .

5.3.2. Reducerea dozei zilnice de Levodopa

cea mai mare reducere a fost cu pergolidă (-183, 90 mg/zi, IÎ -259, 09 până la -72, 71;), deși aceasta s-a bazat pe datele dintr-un singur studiu . Cabergolina a redus doza necesară de levodopa cu 149,60 mg/zi (IÎ -208,79 până la -90,41; ), ropinirol cu 119,81 mg/zi (IÎ -150,63 până la -89,00; ), pramipexol cu 114,82 mg / zi (IÎ -143,01 până la -86,64;) și bromocriptină cu 52.17 mg / zi (IÎ-95,16-9,18; ) .

5.3.3. Îmbunătățirea scorurilor UPDRS

agonistul pramipexol a părut să producă îmbunătățiri mai mari pentru scorul motorului UPDRS (-6,31 puncte, CI -7,69 până la -4,93; ) comparativ cu ropinirolul (motorul UPDRS: -4,80 puncte, CI -7,32 până la -2,28; ) și cabergolina (motorul UPDRS: -1,74 puncte, CI -3,78 până la 0,30; ) .

5.3.4. Incidența dischineziei

analiza a inclus 6476 de participanți, ceea ce a reprezentat 85% din cei 7590 de participanți randomizați incluși în meta-analiză. Comparativ cu placebo, incidența dischineziei a fost crescută cu terapia adjuvantă. Incidența dischineziei a fost cea mai mare cu pergolidă (OR 4, 64, IÎ 3 , 09-6, 97;), deși datele au fost obținute dintr-un singur studiu, urmat de ropinirol (OR 3, 21, IÎ 1, 98-5, 21;), pramipexol (OR 2, 63, IÎ 2, 01-3, 42;), bromocriptină (OR 2, 52, IÎ 1, 42-4, 48;) și cabergolină (OR 1, 44, IÎ 0, 96-2, 16; ) .

deși această meta-analiză compară indirect mai multe serii de medicamente dopaminergice ca tratament adjuvant, se recomandă necesitatea unor studii randomizate ample care să compare direct diferiți agenți administrați ca monoterapie cu calitatea generală a vieții și măsurile economice de sănătate evaluate de pacient ca rezultate primare.

6. Tratamente Alternative pentru reducerea dischineziei

după cum s-a văzut anterior, strategia terapeutică principală pentru gestionarea capacelor la pacienții cu PD este întârzierea apariției acestora prin întârzierea introducerii terapiei cu levodopa care administrează agenți dopaminergici.

după apariția dischineziei, trebuie încercate alte strategii: (1) înlocuirea levodopa cu eliberare imediată cu levodopa cu eliberare controlată. Preparatul cu eliberare imediată este mai ușor de ajustat, deoarece debutul efectelor sale este mai devreme, iar durata acțiunii (și dischinezii) este mai scurtă decât în cazul preparatelor cu eliberare controlată. Din același motiv, medicamentele care prelungesc timpul de înjumătățire al levodopa, cum ar fi entacapona, trebuie oprite; (2) întreruperea altor terapii care pot agrava diskineziile, ca agoniști ai dopaminei sau alți factori care întârzie degradarea dopaminei ca selegilină și Rasagilină; (3) Creșterea numărului de administrări de levodopa, în doze mai mici; (4) adăugarea unui agent antidiskinetic ca amantadină, un antagonist al receptorilor NMDA. Dischineziile difazice care se pot manifesta la începutul și la sfârșitul unui ciclu de dozare trebuie gestionate prin utilizarea unor doze mai frecvente de levodopa, iar tratamentul trebuie cusut pe pacient .

6.1. Amantadina

efectele de legare a receptorilor NMDA și neurotoxice ale glutamatului excesiv au condus la ipoteza că un antagonist NMDA poate avea efecte antidiskinetice și poate reduce severitatea capacelor. Amantadina a fost studiată ca tratament adjuvant la pacienții tratați cu levodopa care prezintă complicații motorii, inclusiv dischinezii, cu scopul de a reduce aceste efecte fără agravarea simptomelor parkinsoniene . Trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo, încrucișate, la un grup de 53 de pacienți cu PD, au arătat o reducere (până la 60%) a severității capacelor după provocarea cu administrarea acută de levodopa, fără a afecta efectele benefice ale levodopa asupra funcției motorii.

6.2. Clozapină

este un antipsihotic atipic care a fost evaluat pentru tratamentul psihozei induse de medicamente în PD. De asemenea , poate fi eficient în scăderea dischineziei, iar câteva studii s-au concentrat asupra efectului său antidiskinetic .

6.3. Levodopa intraduodenală

asigură livrarea directă a levodopa în duoden și jejun. Metoda implică introducerea unui tub de acces permanent în peretele abdominal prin gastrostomie endoscopică percutanată. Mai multe studii clinice au fost efectuate folosind această abordare, demonstrând reduceri semnificative ale timpului „oprit” și dischineziei după 6 luni. Poate fi o opțiune pentru pacienții cu fluctuații marcate și dischinezie la care stimularea profundă a creierului (DBS) este contraindicată sau nu este posibilă din cauza vârstei înaintate sau poate oferi o alternativă la DBS.

6.4. Tratamentul chirurgical

pacienții cu PD care pot beneficia de intervenție chirurgicală includ cei care au dischinezii substanțiale care nu răspund la ajustările medicamentelor, sunt receptivi la levodopa, nu au demență și nu au insuficiență neuropsihiatrică . DBS este cea mai frecvent efectuată operație pentru PD în America de Nord . La pacienții cu PD avansat, s-a demonstrat că DBS al globus pallidus interna (GPi) sau al nucleului subtalamic (STN) reduce severitatea dischineziei cu până la 89% și reduce durata dischineziei cu 86% . Oferă o îmbunătățire semnificativă a caracteristicilor motorii parkinsoniene și permite reducerea dischineziei, în parte prin reducerea ulterioară a levodopa .