Boala mitocondrială manifestări clinice: o prezentare generală

bolile mitocondriale sunt eterogene și multifacetate și pot apărea la orice vârstă. Caracteristicile clinice pot varia de la o tulburare metabolică acută care pune viața în pericol până la crize intermitente sau episodice cu recuperare parțială până la un declin sau regresie progresivă progresivă a neurodezvoltării.

implicarea organelor poate fi izolată, dar evoluează adesea în boli multisistemice. Înțelegerea caracteristicilor generale ale bolii mitocondriale pediatrice și cu debut adult și a unor manifestări clinice tipice poate permite medicilor de familie să-și servească mai bine pacienții.

caracteristicile generale ale bolii pediatrice și cu debut adult
boala mitocondrială din copilărie este de obicei mai severă decât boala cu debut adult și include disfuncții neurologice, cardiace și hepatice progresive. În boala mitocondrială pediatrică, poate fi prezent un spectru larg de constatări, inclusiv letargie, hipotonie, eșecul de a prospera, convulsii, cardiomiopatie, surditate, orbire, tulburări de mișcare și acidoză lactică.

indicele de suspiciune al clinicienilor trebuie să rămână ridicat atunci când aceste simptome sunt prezente. Trimiterea la un centru de îngrijire terțiară pentru evaluarea unei posibile boli mitocondriale poate proveni de la toate nivelurile de îngrijire a sănătății și poate include practicieni de familie, pediatri sau subspecialiști din genetică medicală, neurologie, cardiologie, endocrinologie sau dezvoltarea sugarului și a copilului.

un istoric familial de boală poate indica o boală mitocondrială moștenită matern, dar manifestarea bolii poate varia foarte mult în rândul membrilor familiei. Diagnosticul este adesea provocator și au fost propuși mai mulți algoritmi special pentru a caracteriza simptomele care pot fi mai proeminente la copii.

boala mitocondrială cu debut Adult se prezintă adesea în moduri mai subtile. Boala se poate manifesta pentru prima dată la vârsta adultă sau poate fi recunoscută pentru prima dată la vârsta adultă după o istorie a simptomelor care datează din copilărie. Boala mitocondrială cu debut Adult este de obicei o tulburare multisistemică progresivă.

chiar și la pacienții care prezintă simptome în principal într-un singur sistem de organe (cum ar fi miopatia), există adesea dovezi de implicare multisistemică la examinarea fizică și evaluarea de laborator. Deși adulții cu boală mitocondrială pot prezenta constatări care sunt caracteristice unui sindrom tipic,mai frecvent nu.

boala mitocondrială trebuie luată în considerare atunci când manifestările clinice caracteristice descrise mai jos sunt prezente și acestea sunt însoțite de una sau mai multe dintre următoarele: (a) implicarea mai multor sisteme de organe și/sau (B) severitate neobișnuită (adică debut precoce cu progresie în timp) și/sau (c) model de moștenire maternă.

manifestări clinice
boala mitocondrială a fost descrisă pentru prima dată în contextul pacienților care prezintă constelații recunoscute de caracteristici clinice care s-au dovedit ulterior a fi legate de defecte genetice care afectează funcția mitocondrială. O listă parțială a acestor sindroame apare în tabelul însoțitor. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților cu boală mitocondrială nu prezintă aceste caracteristici ușor de recunoscut și, prin urmare, clinicienii trebuie să aibă un indice ridicat de suspiciune atunci când iau în considerare posibilitatea disfuncției mitocondriale la pacienții cu prezentări nesindromice, în special la cei care implică următoarele sisteme.

sistemul nervos Central / sistemul nervos periferic
manifestările pediatrice caracteristice ale bolii mitocondriale includ întârzierea sau regresia dezvoltării, convulsii și tulburări de mișcare. Manifestările caracteristice cu debut adult includ accident vascular cerebral sau episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral. Neuropatia periferică, care poate fi simptomatică sau detectată doar la examenul fizic sau prin studii de conducere nervoasă, este, de asemenea, o manifestare frecventă a bolilor mitocondriale.

sistemul vizual și sistemul auditiv
surditatea senzorială (în special atunci când debutul este precoce) este o manifestare comună a tulburărilor mitocondriale atribuibile disfuncției cohleare în asociere cu disfuncția nervului cranian VIII. Deoarece mușchii oculari au cea mai mare densitate de mitocondrii pe celulă de orice tip de mușchi și astfel utilizează o cantitate mare de adenozin trifosfat (ATP), manifestările oftalmologice ale bolii mitocondriale sunt frecvente.

manifestările oculare frecvente datorate implicării mușchilor scheletici includ oftalmoplegia externă progresivă și ptoza, așa cum se arată în figura însoțitoare. Celulele retiniene pot fi afectate de retinopatia pigmentară. Celulele stratului ganglionar nervos sunt afectate în mod specific de anumite boli mitocondriale care duc la pierderea secvențială nedureroasă a acuității vizuale urmată de atrofia optică.

sistemul Neuromuscular
manifestările musculare scheletice sunt printre cele mai frecvente manifestări ale bolii mitocondriale. Simptomele pot varia de la intoleranță la exerciții fizice relativ nespecifice sau mialgie indusă de exerciții fizice până la pierderea musculară sau slăbiciune într-o distribuție predominant proximală. Toate simptomele sunt exacerbate de stresul inflamator, astfel încât pacienții pot raporta perioade prelungite de recuperare după stresuri minore, cum ar fi boala sau anestezicul general.

sistemul Cardiovascular
manifestările bolii cardiace variază de la blocul de conducere cardiacă până la predispoziția la aritmie sau dezvoltarea sindromului Wolff-Parkinson-White. Formele mai severe sunt asociate cu o cardiomiopatie metabolică, care poate fi hipertrofică sau dilatată.

sistemul Gastrointestinal
țesutul muscular neted, sistemul nervos autonom și plexul neural enteral pot fi afectate, ducând la manifestări ale tractului gastro-intestinal, și anume cele care implică tulburări de peristaltism.

manifestările tipice includ golirea gastrică întârziată cu greață și vărsături, constipație, diaree și pseudo-obstrucție intestinală. De asemenea, pot apărea malabsorbția grăsimilor și creșterea slabă datorată insuficienței pancreatice exocrine.

sistemul endocrin
tulburările Endocrine pot apărea în copilărie sau se pot dezvolta în timp și pot apărea la vârsta adultă. Se poate produce diabet zaharat cu o Fiziopatologie complexă. Chiar dacă disfuncția mitocondrială inhibă secreția de insulină stimulată de glucoză, majoritatea pacienților cu diabet zaharat legat de boala mitocondrială prezintă un fenotip de diabet de tip 2.

Exemple de cazuri
cazurile din clinicile noastre pediatrice și adulte demonstrează modul în care unii pacienți cu boală mitocondrială prezintă simptome nespecifice, în timp ce alții prezintă simptome de sindroame recunoscute.

encefalopatia necrotizantă subacută (sindromul Leigh)
sindromul Leigh este una dintre cele mai severe manifestări pediatrice ale bolii mitocondriale.
pacientul V – 2 din familia a, Familia descrisă în altă parte în acest număr tematic (vezi pedigree în Figura 1 din „Primer on mitocondrial disease”), s-a născut la termen după o sarcină de neimaginat.

primele preocupări la pacienta V-2 au fost la vârsta de 6 luni, când a fost văzută să-și încrucișeze ochii, mai ales când era obosită. Era hipotonică și întârziase etapele de dezvoltare. A stat la 8 luni și nu a mers până la 2 ani.

discursul ei a fost întârziat și dizartric. Ptoza și oftalmoplegia au fost observate la vârsta de 21/2 ani. Convulsiile au început la 21/2 ani cu rigiditate a brațului, apoi grupuri de zvâcniri faciale pe partea dreaptă și slăbiciune, apoi vrăji cu ochii, zvâcniri ale ochilor și smucituri mioclonice. În timp ce rezultatele ECG și ecocardiograma au fost normale, RMN-ul capului a arătat zone progresive de hiperintensitate T2 anormală în nucleele caudate și lentiforme și lobul frontal stâng.

spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) a arătat vârfuri lactate anormale intermitente în creierul mediu. În cele din urmă, pacientul a avut nevoie de un tub de gastrostomie pentru nutriție și a trebuit să folosească un scaun cu rotile din cauza slăbiciunii progresive. Starea ei a continuat să se înrăutățească până când a murit la vârsta de 8 ani.

cardiomiopatia și defectele de conducere
defectele legate de inimă pot prezenta caracteristici ale bolii mitocondriale atât la adulți, cât și la copii.
O fetiță s-a născut după o istorie prenatală și naștere de neimaginat. Cu toate acestea, scorurile Apgar au fost scăzute și a necesitat ventilație la naștere. S-a constatat că are acidoză metabolică cu un lactat crescut de 12 mmol/L (normal < 2.2) și a fost diagnosticat ca encefalopatic.

imagistica creierului a arătat mielinizare întârziată, dar fără anomalii corticale. A existat o creștere persistentă a vârfurilor de lactat în ganglionii bazali, observată pe dna.ecocardiograma a arătat hipertrofie marcată a tuturor pereților cardiaci cu fracție de ejecție redusă.

în ziua 9 a vieții a rămas encefalopatică fără efort respirator spontan și a murit la retragerea suportului ventilatorului. Biopsia cardiacă a arătat o deficiență marcată de complex IV (citocrom C oxidază) moștenită printr-un sindrom genetic autosomal recesiv.

convulsiile
convulsiile pot fi o caracteristică prezentă a bolii mitocondriale atât la adulți, cât și la copii. Când sunt prezente, convulsiile pot fi greu de rezolvat și asociate cu un prognostic slab.

un copil de 10 luni a prezentat status epilepticus focal în asociere cu o infecție virală și un RMN cerebral normal. Dezvoltarea sa fusese anterior normală, dar ulterior a manifestat regresie atât în abilitățile motorii brute, cât și în cele fine cu hipotonie.

el a avut un episod ulterior de status epilepticus la vârsta de 11 luni în asociere cu valori crescute ale enzimelor hepatice. La vârsta de 27 de luni nu a reușit să prospere și a prezentat distensie abdominală, ascită, icter, albumină serică scăzută și lactat crescut.

RMN-ul cerebral a arătat mielinizare întârziată cu rezultate normale MRS. Biopsia hepatică a evidențiat ciroză fără alte constatări specifice pentru o cauză distinctă. Testarea moleculară a identificat o tulburare autosomală recesivă într-o genă (POLG) asociată cu sindromul Alpers, o afecțiune de deteriorare neurologică progresivă, convulsii intratabile și boli hepatice.

acest copil a continuat să se deterioreze odată cu creșterea frecvenței convulsiilor în ciuda anticonvulsivantelor și a murit la vârsta de 3 ani. simptomele vizuale ale bolii mitocondriale pot fi legate de probleme cu nervul optic, disfuncția retinei sau mișcarea ochilor.

o femeie de 34 de ani a fost investigată de un oftalmolog pentru ptoză ușoară și s-a constatat că are oftalmoplegie externă progresivă cronică (CPEO). Ea a raportat o istorie de 20 de ani de diplopie legată de oboseală. Ea a fost trimisă la un neurolog care a observat o ușoară slăbiciune a mușchilor deltoid, bicep și flexor al gâtului. O biopsie musculară a evidențiat o deleție în ADN-ul mitocondrial, confirmând diagnosticul de cpeo mitocondrial.

accident vascular cerebral și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral
accident vascular cerebral și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (necroza ischemică a țesutului cerebral care apare în absența ocluziei vasculare) sunt o caracteristică unică a bolii mitocondriale.

un pacient stabil cu pierderea auzului senzorineural de lungă durată și diabet zaharat de tip 2 bine controlat a prezentat acut accidente vasculare cerebrale bilaterale care afectează ganglionii bazali. A existat un model de moștenire maternă pentru surditate și diabet.

geneticianul consultant a recunoscut asocierea diabetului moștenit matern, a surdității și a episoadelor asemănătoare accidentului vascular cerebral ca fiind caracteristice sindromului MELAS. Testele de Diagnostic au confirmat impresia clinică. Acest domn a avut mai multe caracteristici tipice de accident vascular cerebral asociate cu boala mitocondrială:

• vârstă relativ tânără (mijlocul anilor ‘ 40).
• Caracteristici Extraneurologice ale bolii mitocondriale (diabet, pierderea auzului senzorineural).
• nici o altă cauză de accident vascular cerebral identificate (de exemplu, nici o sursă de emboli cardiace sau ateroscleroza cerebrală). * prezența unui accident vascular cerebral într-o regiune a creierului care nu este conformă cu regiunile de distribuție vasculară (infarct bilateral de ganglioni bazali). mialgia de efort este un simptom comun al bolii mitocondriale, în special la adulți.
un bărbat de 40 de ani a prezentat mialgii de efort datând de la vârsta de 14 ani. El a experimentat oboseala cu activități chiar minore, cum ar fi mersul pe jos pe un zbor de scări, care deține un clipboard, și umple o oală de cafea cu apă.

istoricul clinic a evidențiat diabetul de tip 2 și disfagia progresivă. O biopsie musculară efectuată în momentul unei esofagomiotomii Heller pentru disfagie (cauzată de un sfincter esofagian inferior hipertensiv) a evidențiat acumularea subsarcolemală de mitocondrii și fibre musculare citocrom oxidază negativă, confirmând diagnosticul de miopatie mitocondrială.
concluzii
bolile mitocondriale se pot prezenta la orice vârstă și cu simptome în orice sistem de organe, inclusiv sistemul nervos central, sistemul vizual și sistemul neuromuscular. Manifestările neurologice includ encefalopatia, regresia cognitivă, convulsiile și neuropatia periferică.

implicarea musculaturii scheletice și cardiace este frecventă, în timp ce manifestările sistemului endocrin includ în mod obișnuit diabetul zaharat.

implicarea multisistemului este un indiciu pentru diagnosticarea unei posibile boli mitocondriale la pacienții care prezintă simptome nespecifice. Trimiterea la un centru de îngrijire terțiară ar trebui luată în considerare atunci când un medic de familie, pediatru sau subspecialist suspectează boala moștenită matern.

interese concurente
nici unul declarat.

Acest articol a fost evaluat de colegi.Dr. Mattman este consultant la Clinica de Boli Metabolice pentru adulți, cu un interes deosebit în îngrijirea pacienților cu boală mitocondrială. Este, de asemenea, profesor asistent clinic în departamentul de patologie și Medicină de laborator la UBC. Dr. Sirrs este Director medical al Clinicii de Boli Metabolice pentru adulți de la Spitalul General Vancouver. Ea este, de asemenea, un profesor asociat clinic în Divizia de endocrinologie la UBC. Dr. Mezei este neurolog consultant la Clinica de Boli Metabolice pentru adulți și unitatea de boli neuromusculare de la Spitalul General din Vancouver și profesor asistent clinic în Divizia de Neurologie de la Universitatea din British Columbia. Dr. Salvarinova-Zivkovic este clinician în Divizia de boli biochimice la Spitalul de copii BC și este profesor asistent clinic în departamentul de Pediatrie al UBC. Dr. Alfadhel este un coleg de formare clinică în serviciul de boli clinice biochimice la Spitalul de copii BC. Dr. Lillquist este medic pediatru în Divizia de boli biochimice la Spitalul de copii BC și profesor asistent clinic în departamentul de Pediatrie la UBC.