Cazul ciudat al lui Premarin

până în 1986, Premarin nu a fost o afacere atât de mare. Izolat de iepele însărcinate, amestecul complex cunoscut acum că conține mai mult de 50 de estrogeni a fost introdus în 1942 de Wyeth Ayerst (acum o divizie a American Home Products, cu sediul în Philadelphia) ca tratament pentru bufeurile și alte simptome ale menopauzei. A fost un produs de succes pentru producător, dar cele mai bune zile ale sale urmau să vină.în 1986, FDA a anunțat că Premarina și alți estrogeni cu acțiune pe termen scurt au fost eficienți în combaterea pierderii osoase asociate cu osteoporoza. Dintr-o dată, un medicament pe care femeile îl preluau pe termen scurt a fost tratamentul de alegere pentru o problemă cronică pe termen lung.

“nu a existat o piață mare pentru ca cineva să facă nimic până când Premarin nu a primit indicația osteoporozei”, spune Kenneth Phelps, vicepreședinte al operațiunilor clinice la Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed avea o versiune generică a Premarinei, cunoscută pur și simplu sub numele de estrogeni conjugați USP, pe care spera să o exploateze în această nișă nouă. „Piața a izbucnit deschis, și Premarin confiscate a doua zi. în mod literal, fiecare femeie aflată în postmenopauză ar trebui să ia Premarin pentru tot restul vieții”, spune Phelps.

Noua indicație a promis o piață uluitoare, dar a atins și o dezbatere științifică. Dintr-o dată, FDA s-a confruntat cu un produs de preparare a vrăjitoarelor care a fost demonstrat sigur și eficient pentru utilizarea pe termen scurt, dar altfel a fost prost înțeles. Testarea inițială a arătat că comprimatele de Premarin au urmat un model de biodisponibilitate cu eliberare lentă, în timp ce medicamentele generice existente au fost cu eliberare imediată. „Ei au spus:” Hopa, nu putem avea asta pentru că ar putea fi multe”, spune Phelps.

“am certificat că medicamentele generice sunt interschimbabile cu Premarin, dar când am privit-o din punctul de vedere al științei, nu a fost cazul”, spune Janet Woodcock, directorul Centrului FDA pentru evaluarea și Cercetarea Medicamentelor (CDER).

agenția a stabilit imediat determinarea biodisponibilității Premarinei și a proprietăților sale farmaceutice. Rezultatele au dus la o lungă luptă între membrii industriei generice, Wyeth Ayerst și FDA. Grupurile de susținere a femeilor au intrat și ele în act, deoarece rezultatul bătăliei ar determina viitoarele alternative la un medicament ale cărui vânzări către femeile americane au depășit 1,5 miliarde de dolari în 1999.

un standard diferit
când Premarin a fost introdus în 1942, legea federală impunea Wyeth Ayerst să-și demonstreze doar siguranța, nu eficacitatea. Dar, ca răspuns la amendamentele din 1962 La Legea privind alimentele, medicamentele și cosmeticele, FDA a examinat produsele existente. În 1972, agenția a publicat un registru federal anunțând că Premarina și alte produse estrogenice au fost eficiente în tratamentul simptomelor menopauzei. Agenția a decis, de asemenea, că doi estrogeni—sulfat de estronă și sulfat de equilină—au fost în primul rând responsabili pentru activitatea Premarinei și au pus bazele pentru depunerea prescurtată a noilor aplicații medicamentoase (ANDA) a versiunilor generice.

dar examinarea anilor 1980 a pictat o imagine diferită. Constatarea imediată a fost o disparitate în biodisponibilitate între Premarin și versiunile sale generice, dar complexitatea amestecului—Premarin poate conține 50 sau mai mulți estrogeni cu un anumit nivel de activitate biologică—a pus în curând la îndoială dacă versiunile generice ale medicamentului erau adevărate echivalente farmaceutice.FDA a efectuat analize detaliate ale concentrațiilor de estrogeni din sânge și urină la femeile care au luat Premarin și, în cele din urmă, a concluzionat că genericele sintetice de pe piață nu mai pot fi considerate generice.

în 1991, FDA a aruncat bomba și a retras aprobarea tuturor ANDAs pentru estrogeni generici, lăsând Premarin încă o dată singur pe piață. Acest lucru a lăsat companii precum Barr Laboratories și Duramed, care produceau generice ale medicamentului, în frig. În 1992, Farmacopeea SUA a lansat o monografie care stipula că trei estrogeni suplimentari trebuie incluși în orice versiune generică.

atragerea unei părți din piața uriașă a Premarin i-a determinat pe Duramed și Barr să încerce din nou, iar ambele companii au prezentat noi ANDAs în 1994 și, respectiv, în 1995. “ urma să fie o realizare dificilă pentru a obține un produs care să fie bioechivalent cu Premarin. A fost costisitor și cu risc ridicat, iar Barr și Duramed au fost singurii doi combatanți care au fost interesați să-i dea o șansă”, spune Phelps al lui Duramed.

vestea bună a fost că ANDA a necesitat doar demonstrarea bioechivalenței și a controalelor adecvate de fabricație și nici o dovadă suplimentară a eficacității.

vestea proastă a fost că ne așteaptă mai multe obstacole. Până în 1995, laboratoarele Barr au dezvoltat un sintetic care a inclus sulfat de estronă și sulfat de equilină și a prezentat un ANDA în iulie a acelui an. Dar, în noiembrie 1994, Wyeth Ayerst—care își desfășura propriile cercetări asupra componentelor Premarinei—a depus o petiție a cetățenilor la FDA, susținând că a găsit o altă componentă critică a Premarinei: delta-8,9-dehidroestrone sulfat (DHES). Compania a lucrat la proiect chiar înainte ca FDA să-i ceară să caracterizeze ingredientele Premarin la începutul anilor 1990, spune Mike Dey, președintele ESI Lederle (St. Davids, PA), o divizie a Wyeth Ayerst, a cărei companie-mamă este American Home Products.“am fost îngrijorați că agenția va aplica un standard diferit pentru estrogenii conjugați decât cel necesar pentru alte medicamente generice, din cauza complexității produsului . . . că s-ar uita la rezolvarea acestui lucru prin scăderea standardelor, spre deosebire de lucrul prin întrebările științifice dificile pentru a se asigura că standardele sunt consecvente în toate produsele”, spune Dey. Osteoporoza este o problemă specială, deoarece este o așa-numită boală tăcută care nu se dezvăluie până la apariția slăbiciunii osoase. „Pentru că este tăcută, femeile nu știu dacă terapia nu funcționează până când oasele lor nu se fracturează. Dacă agenția și-ar relaxa standardele, femeile nu ar mai putea fi sigure că obțin eficacitatea necesară pentru a le proteja de osteoporoză”, spune Ley.

compania a colectat dovezi preclinice și a efectuat două studii clinice care au arătat că DHES are un profil clinic unic. FDA a luat în considerare noile informații și, în iulie 1995, Comitetul Consultativ pentru medicamente pentru fertilitate și sănătate maternă al agenției a declarat că nimeni nu a demonstrat dacă sulfatul de estronă și sulfatul de equilină sunt suficiente pentru a explica activitatea Premarinei. Agenția a adoptat apoi o poziție neobișnuită, hotărând să pună povara producătorilor de medicamente generice pentru a dovedi că produsele lor erau echivalente din punct de vedere farmaceutic cu Premarin.până în 1997, “FDA și-a schimbat din nou poziția și a spus că numai un produs natural va face”, spune Bruce L. Downey, președinte și CEO Al Barr Laboratories.

această poziție a fost subliniată într-o notă din mai 1997. Totuși, FDA nu a luat această decizie cu ușurință. O dezbatere filosofică a izbucnit în cadrul organizației, potrivit lui Roger L. Williams, care a fost directorul Oficiului medicamentelor generice la începutul anilor 1990 și mai târziu director adjunct al CDER din 1994 până în acest an, când a fost numit CEO și vicepreședinte executiv al Farmacopeei SUA.

“ a concluzionat că . . . povara cade pe generic pentru a demonstra echivalența farmaceutică”, spune Williams. „Aș susține că pionierul are întotdeauna sarcina probei, că orice este acolo este ceea ce creează siguranță și eficacitate. O parte a problemei a fost că Premarin a fost aprobat într-un moment în care (guvernul) a necesitat doar dovada siguranței, nu eficacitatea. Când FDA a îmbunătățit statutul de eficacitate al Premarin în 1971, agenția a concluzionat că două ingrediente primare au creat eficacitatea.”

Williams nu și-a putut convinge colegii. „Deci, în unele privințe, povara este asupra producătorului generic dacă dorește să lase lucrurile (dintr-un generic), dar nu vom reduce acest lucru la absurd și vom necesita urme de contaminanți”, spune Woodcock. „Dar . . . există o problemă de potență pură, deoarece este posibil să aveți cantități mici de 10 sau 20 de estrogeni și trebuie să le adăugați pentru a avea aceeași potență estrogenică ca produsul dvs. inovator.”

o comandă înaltă pentru producătorii de generice? Woodcock recunoaște că este. „Am spus în memo că am crezut că este mai plauzibil ca un produs estrogen derivat în mod natural să poată fi găsit echivalent farmaceutic cu Premarin—este greu de imaginat unul sintetic”, spune ea.

forjând înainte
că pronunțarea a încheiat efectiv lupta generică, cel puțin pentru moment. În luna martie a acestui an, FDA a lansat un proiect de document de orientare pentru analiza chimică a Premarinei, care ar putea declanșa o altă rundă de generice (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Totuși, Williams crede că perspectivele pentru un generic Premarin sunt sumbre. “Există o mulțime de produse disponibile pentru a trata simptomele vasomotorii ale menopauzei. . . . Cred că oamenii încearcă să dezvolte produse generice naturale, dar va fi dificil.”

Duramed a decis să continue, depunând un ANDA pentru produsul său—numit Cenestin—care a fost în cele din urmă aprobat în martie 1999 pentru tratamentul bufeurilor. Cu toate acestea, nu are statutul de generic, ceea ce îi diminuează perspectivele. Totuși, Phelps este optimist. Cenestin se bazează pe un sistem de livrare cu eliberare controlată, despre care crede că este superior proprietăților de biodisponibilitate ale Premarinei și ar putea reduce efectele secundare, cum ar fi durerea sânilor. „Poate că, cu profilul mai favorabil al nivelului sanguin al Cenestin, femeile ar putea găsi o toleranță mai bună la medicamentul nostru”, spune el, menționând că femeile încetează adesea să ia Premarin din cauza efectelor secundare, cum ar fi sensibilitatea sânilor, sângerarea sau îngrijorarea cu privire la dezvoltarea cancerului de sân.

nu este surprinzător că Downey este iritat de rezultat. “Nu mă pot gândi la niciun alt caz în care standardele au fost schimbate în acest fel, iar acest lucru s-a întâmplat de două ori. Cred că American Home Products a acordat o atenție extraordinară în arena politică și s-au înarmat cu un talent legal și de lobby extrem de talentat. A fost un triumf al politicii asupra științei”, spune el. Cu toate acestea, Barr continuă cercetările asupra sinteticelor în speranța că FDA își va schimba poziția, precum și asupra surselor naturale alternative care ar putea avea o șansă mai bună de a fi considerate generice.

Phelps-ul lui Duramed este mai sanguin. “În calitate de acționar, simțiți că FDA a scos covorul de sub noi. E corect? Există un sentiment că ați investit pe baza celor mai bune sfaturi ale Guvernului și apoi ați pierdut din cauza procesului. Dar, ca om de știință, înveți ceva în fiecare zi . . . a stabili standardele este imposibilă. Cea mai bună înțelegere ține până când înveți ceva nou. Din punct de vedere științific, Wyeth Ayerst a profitat de asta”, spune el.Woodcock este simpatic, dar ferm. „Știu că există o oarecare amărăciune, deoarece comunitatea a mers de mult timp dintr-o monografie existentă . Între timp, știința sa schimbat destul de mult, iar cunoștințele noastre despre estrogeni și receptori au crescut. . . . Acest lucru nu a fost corect față de oamenii care au dezvoltat un nou produs bazat pe monografie”, recunoaște ea.

lecții învățate
ca și în cazul tuturor fațetelor descoperirii drogurilor, știința merge mai departe. Și, deși controversa asupra Premarinului a fost dureroasă atât pentru industrie, cât și pentru FDA, aceasta poate da roade.

estrogenii au aplicații mult dincolo de ameliorarea simptomelor menopauzei și osteoporozei-studiile sugerează efecte protectoare împotriva bolilor cardiovasculare, a bolii Alzheimer și a altor afecțiuni. Și, o înțelegere mai complicată a estrogenilor ar putea ajuta în lupta împotriva formelor de cancer de sân receptive la estrogen.

în 1995, cercetătorii au descoperit un al doilea receptor de estrogen la șobolani, ER-b. rolul său fiziologic nu a fost identificat, potrivit lui Dey, dar, în general, se află în țesuturi diferite de ER-A.”unii cercetători cred că pot modula efectele unuia asupra celuilalt, în timp ce alții cred că sunt receptori distincți care funcționează independent . . . dacă putem stabili selectivitatea pentru receptorul beta, putem compara ce gene sunt activate în comparație cu receptorul alfa. Multe dintre componentele Premarinei au afinități diferite de legare la cei doi receptori”, spune Dey.

asta sugerează că toate stoarcerea mâinilor peste un generic Premarin poate să nu fi fost în întregime în zadar. Eforturile de a tachina compușii și de a înțelege activitățile biologice ale nenumăratelor componente ale băuturii vrăjitoarelor ar putea plăti dividende mari, deoarece semnificația celor doi receptori în boală devine din ce în ce mai clară. „Dacă putem găsi o moleculă sau molecule care sunt selective pentru alfa sau beta și pot spori eficacitatea și minimiza efectele secundare, atunci acesta ar fi un rezultat foarte interesant al tuturor acestor lucruri”, spune Dey.

alte terapii de droguri osteoporoza
deși tratamentul timp onorat pentru a ajuta la prevenirea și atenuarea osteoporozei postmenopauză este terapia de substituție estrogenică, întrebări cu privire la efectele hormone okts asupra altor sisteme ale corpului au dus la dezvoltarea altor medicamente. Printre acestea se numără modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERMs), dintre care unul, raloxifenul, a fost recent aprobat de FDA pentru prevenirea osteoporozei. În 1995, alendronatul, un compus bifosfonat, a devenit primul medicament cu prescripție non-hormonală utilizat pentru tratarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză. Ajutând la inhibarea descompunerii osoase, medicamentul duce la o creștere cumulativă a densității osoase. În studiile clinice recente, risedronatul, un alt compus bifosfonat, a redus cu până la 58% riscul de fractură de șold la femeile cu densitate minerală osoasă scăzută. Ca efect secundar principal, compușii bifosfonați pot provoca tulburări digestive.