dislipidemia: terapii curente și orientări pentru tratamentul

Boli Cardiovasculare afecteaza mai mult de o treime din adulti americani si este principala cauza a mortalitatii in Statele Unite si la nivel mondial.1 doar 4,5% dintre cei cu vârsta peste 20 de ani îndeplinesc nivelurile ideale ale celor șapte valori ale sănătății cardiovasculare, inclusiv nivelurile de colesterol.1 dintre factorii de risc modificabili, inclusiv fumatul, hipertensiunea, diabetul și obezitatea, dislipidemia s-a dovedit a fi cea mai puternic asociată cu infarctul miocardic (im).1,2 numeroase studii epidemiologice au demonstrat că riscul cardiovascular crește semnificativ pe măsură ce crește colesterolul lipoproteic cu densitate mică (LDLC).3,4 terapiile de scădere a colesterolului sunt considerate a fi în primul rând responsabile pentru reducerea deceselor datorate bolilor coronariene în Statele Unite în ultimele decenii și există o asociere clară între terapiile de scădere a LDL-C și rezultatele globale îmbunătățite ale bolilor cardiovasculare.5-8 managementul dislipidemiei continuă să fie piatra de temelie a prevenirii primare și secundare a bolilor cardiovasculare și este un accent major al studiului recent și în curs de desfășurare.

în acest articol, vom revizui dovezile pentru stilul de viață și terapiile farmacologice pentru dislipidemie și vom rezuma și compara orientările sociale majore actuale pentru terapiile de scădere a colesterolului pentru prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare, cu accent special pe recomandările pentru selecția adecvată a pacienților pentru terapiile de scădere a LDL-C pentru prevenirea primară.

această recenzie se bazează pe o căutare de literatură efectuată în PubMed pentru articole publicate între 1980 și 2016, folosind combinații ale următorilor termeni: colesterol, hiperlipidemie, dislipidemie, boli cardiovasculare, ateroscleroză, boală coronariană, tratament. Referințele din cadrul publicațiilor obținute au fost, de asemenea, revizuite.

strategiile de tratament

modificările stilului de viață

modificările stilului de viață s-au dovedit a reduce nivelul colesterolului seric, cele mai notabile beneficii provenind din dietă și pierderea în greutate. Strategiile dietetice pentru îmbunătățirea colesterolului includ reducerea aportului de colesterol la <200 mg zilnic și reducerea aportului total de grăsimi la <20% din aportul caloric total. În plus, includerea fibrelor solubile dietetice, a esterilor fitosterolici, a izoflavonelor din soia și a nucilor s-a dovedit a reduce LDL-C, în majoritatea cazurilor cu 5-10 mg/dl.8 activitatea fizică nu reduce LDL-C independent de pierderea în greutate, dar s-a dovedit că îmbunătățește sănătatea cardiovasculară prin alte mecanisme și este o piatră de temelie a pierderii în greutate. În general, prin pierderea în greutate, reducerea colesterolului alimentar și a aportului de grăsimi, LDL-C poate fi redus cu aproximativ 10-15 %.9

statinele

statinele sunt piatra de temelie a tratamentului pentru nivelurile crescute de LDL-C și sunt cel mai frecvent prescris agent farmacologic utilizat pentru scăderea LDL-C. Medicamentele cu statină inhibă hidroximetilglutaril CoA reductaza, enzima care limitează viteza în producția de colesterol, conducând la o reducere a colesterolului intrahepatic, reglarea în sus a receptorilor hepatici LDL și absorbția hepatică îmbunătățită a LDL, scăzând astfel LDL seric. Multe studii au evaluat eficacitatea statinelor în prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare (Tabelul 1).10-21 o meta-analiză a studiilor cu statine pentru prevenirea primară la pacienții cu risc scăzut cu niveluri inițiale de LDL-C de 100-160 mg/dL a constatat că, odată cu utilizarea statinelor, o reducere de 39 mg/dL a LDL-C a fost asociată cu o reducere de 38% a riscului relativ în IM non-fatal, revascularizare coronariană, accident vascular cerebral sau deces coronarian, precum și o reducere de 10% a riscului relativ în mortalitatea de orice cauză.21 în plus, terapiile cu statine de mare intensitate, definite ca fiind cele asociate cu o reducere de 50% a LDL-C la sută, s-au dovedit a fi asociate cu reduceri suplimentare ale LDL-C și o creștere a reducerii riscului relativ de IM non-letal, revascularizare coronariană, accident vascular cerebral sau deces coronarian de aproximativ 15 %.21

deschis în filă nouă
deschideți ppt

pacienții cu diabet zaharat prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare comparativ cu pacienții fără diabet zaharat; mai exact, diabetul zaharat în absența im anterioară prezintă un risc similar pentru boala coronariană ca Im anterioară fără diabet zaharat.22-24 în plus, pacienții cu diabet zaharat prezintă o reducere a evenimentelor cardiovasculare cu terapie cu statine similară cu cea a pacienților cu boală coronariană cunoscută fără diabet.10,12 din aceste motive, diabetul zaharat este considerat echivalent cu boala coronariană în ceea ce privește riscul cardiovascular și orientările pentru terapia cu statine, după cum se discută mai jos.

În ciuda beneficiilor bine documentate ale statinelor, aderența pacientului la terapie este frecvent contestată de efectele adverse. Cel mai frecvent raportat efect advers asociat cu statinele este mialgia; cu toate acestea, incidența mialgiei atribuită statinelor este adesea supraestimată pe baza datelor observaționale anterioare, iar studiile controlate cu placebo au arătat rate aproape identice de mialgie în grupurile cu statină și placebo.25-28 efecte mai grave, cum ar fi rabdomioliza, apar mult mai puțin frecvent, cu o incidență de aproximativ 0,04 %.29 transaminita reversibilă apare în aproximativ 0.4% dintre pacienți.29 important, există, de asemenea, o creștere mică și dependentă de doză a riscului de diabet nou-debut asociat cu statine.30 riscul pare să fie de aproximativ 9% și crește cu doze mai mari.31

terapii Non-statine

în plus față de statine, există mai multe alte terapii farmacologice care au fost studiate pentru gestionarea dislipidemiei. Colestiramina, un sechestrant al acidului biliar, a fost primul medicament studiat care a demonstrat capacitatea de a reduce semnificativ nivelurile de LDL-C, cu o reducere de aproximativ 12% a LDL-C și o reducere a riscului relativ de 19% în IM sau deces cardiovascular în comparație cu placebo.32 datorită efectelor adverse ale constipației și tulburărilor gastro-intestinale, colestiramina este rezervată celor cu intoleranță la statine sau cu răspuns inadecvat la terapia cu pete. Beneficiul aditiv potențial al reducerii LDL-C și a evenimentelor cardiovasculare în cazul utilizării concomitente de statine și colestiramină nu a fost evaluat prospectiv.

niacina (acidul nicotinic) reduce nivelurile de LDL-C prin inhibarea producției hepatice de colesterol lipoproteic cu densitate foarte mică (VLDL-C) și crește nivelurile de colesterol lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) prin reducerea clearance-ului și transferului lipidelor în VLDL-C. Înainte de utilizarea statinelor, niacina a fost evaluată în comparație cu placebo și s-a dovedit a fi eficientă în scăderea colesterolului total și reducerea incidenței im non-letale și, eventual, a mortalității.33 în ciuda acestui fapt, studiile clinice care evaluează adăugarea niacinei la terapia cu statine la pacienții cu boli cardiovasculare nu au găsit niciun beneficiu clinic suplimentar, ci o creștere a evenimentelor adverse.34,35

ezetimibul reduce absorbția colesterolului alimentar și biliar prin inhibarea proteinei intestinale și hepatice Niemann-Pick C1-Like 1, scăzând astfel nivelul colesterolului total și LDL-C. Studiile timpurii care au comparat ezetimibul cu placebo în absența statinelor au constatat că ezetimibul reduce LDL-C cu aproximativ 15-20 %.36,37 un studiu clinic amplu recent care a evaluat adăugarea ezetimibului la statine la pacienții cu sindrom coronarian acut anterior a constatat o reducere de aproximativ 24% a nivelurilor de LDL-C și o reducere de 6,4% a riscului relativ de deces cardiovascular, evenimente coronariene majore sau accident vascular cerebral non-fatal la 7 ani.38

inhibitori PCSK9

Proprotein convertase subtilisin / kexin Tip 9 (PCSK9) a fost punctul central al cercetărilor recente în reducerea LDL-C. PCSK9 acționează prin degradarea receptorilor LDL, reducând astfel absorbția hepatică a LDL.39 inhibarea PCSK9 duce la scăderea descompunerii receptorilor LDL, la creșterea captării hepatice a LDL și la scăderea valorilor serice ale LDL.40 de studii au arătat că mutațiile de pierdere a funcției PCSK9 sunt asociate cu niveluri mai scăzute de LDL-C și o reducere a riscului cardiovascular.39 În plus, PCSK9 pare să promoveze inflamația și disfuncția endotelială, ducând la ateroscleroză accelerată, sugerând că inhibarea PCSK9 poate îmbunătăți rezultatele cardiovasculare prin alte mecanisme decât reducerea LDL-C în monoterapie.41

rezultatele studiilor efectuate pe doi inhibitori PCSK9 au fost publicate recent. S-a constatat că un studiu controlat cu placebo care utilizează alirocumab la pacienți cu risc crescut tratați cu statine reduce semnificativ nivelurile de LDL-C cu 62 %, cu o reducere de 48% a evenimentelor cardiovasculare majore.42,43 Evolocumab a fost, de asemenea, studiat împotriva placebo și a prezentat rezultate similare; a existat o reducere cu 61% a LDL-C și o reducere cu 53% a evenimentelor cardiovasculare majore.44,45 alte studii clinice mari, multicentrice, care evaluează atât alirocumabul, cât și evolocumab, sunt în curs de desfășurare.42,46 ambii inhibitori PCSK9 au fost asociați cu o rată globală similară a evenimentelor adverse comparativ cu placebo.47 Administrația SUA pentru alimente și Medicamente a aprobat atât inhibitorii PCSK9 ca adjuvant la dietă, cât și terapia cu statine maxim tolerată la adulții cu boală cardiovasculară aterosclerotică sau hipercolesterolemie familială care necesită o scădere suplimentară a LDL-C.

agenți noi

În plus față de inhibitorii PSCK9, există mai multe alte terapii noi pentru reducerea LDL în prezent investigate. O terapie farmacologică vizează proteina de transfer de colesterilester (CETP), care funcționează în mod normal pentru a facilita transferul esterilor colesterilici și al trigliceridelor de la HDL la lipoproteine. S-a demonstrat că inhibarea CETP duce la creșteri ale HDL și scăderi ale nivelurilor de LDL-C și lipoproteine(a).8 studiile timpurii ale inhibitorilor CETP nu au reușit să arate niciun beneficiu clinic, în timp ce un studiu al inhibitorului CETP anacetrapib este în curs de desfășurare.48

liniile directoare majore

liniile directoare pentru gestionarea dislipidemiei au fost publicate de mai multe societăți medicale naționale și internaționale diferite, inclusiv linii directoare comune de la Societatea Europeană de Cardiologie (ESC) și Societatea Europeană de ateroscleroză (EAS) și de la Colegiul American de Cardiologie (ACC) și American Heart Association (Aha) (Figura 1).49 orientările europene împart pacienții în patru categorii pe baza factorilor de risc și utilizează estimarea riscului coronarian sistemic (scor) la 10 ani pentru a stabili obiectivele LDL-C pentru inițierea terapiei farmacologice. La pacienții cu risc scăzut cu un scor<1 %, obiectivul LDL-C recomandat este<100 mg/dL, dar terapia farmacologică este recomandată numai dacă LDL-C rămâne>190 mg/dL în ciuda intervențiilor în stilul de viață. Pacienții cu risc moderat sunt definiți ca cei cu un scor de 1-5 %, iar la acești pacienți trebuie luată în considerare terapia farmacologică dacă LDL-C este >100 mg/dL în ciuda modificării stilului de viață. Pacienții cu risc ridicat sunt cei cu un scor de 5-10% sau cei cu anumiți factori de risc semnificativi, cum ar fi hipercolesterolemia familială sau hipertensiunea arterială severă. La acești pacienți, ghidurile recomandă adăugarea terapiei farmacologice la modificările stilului de viață pentru toți pacienții cu LDL-C >100 mg/dL și luarea în considerare a terapiei farmacologice la pacienții cu LDL-C <100 mg/dl. Pacienții cu risc foarte ridicat sunt definiți ca cei cu boli cardiovasculare documentate, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 1 cu leziuni ale organelor finale, boală renală cronică moderată până la severă sau un scor >10 %. La acești pacienți, pe lângă modificarea stilului de viață, terapia farmacologică este recomandată tuturor pacienților cu LDL-C >70 mg/dL și trebuie luată în considerare chiar și pentru cei cu LDL-C sub acest nivel.

deschidere în filă nouă
deschidere ppt

orientările ACC/ AHA au fost actualizate ultima dată în 2013, cu câteva diferențe notabile în comparație cu iterația lor anterioară și cu orientările ESC / EAS din 2011.50 aceste orientări se concentrează pe o abordare cu doză fixă a tratamentului de scădere a colesterolului, în care terapia cu statine nu mai este titrată pentru a atinge obiectivele LDL. Această actualizare a introdus, de asemenea, o nouă ecuație de cohortă comună, care încorporează vârsta, sexul, fumatul, tensiunea arterială, colesterolul total, funcția renală și prezența sau absența diabetului, hipertrofia ventriculară stângă și infarctul miocardic anterior sau accident vascular cerebral, în calcularea unui risc estimat de a dezvolta boli cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD) la 10 ani. Ghidurile recomandă terapia cu statine cu doză fixă, de intensitate ridicată, care are ca rezultat o >reducere cu 50% a LDL-C pentru trei grupuri largi de pacienți: 1) ASCVD documentat cu vârste cuprinse între 21 și 75 de ani; 2) LDL-C >190 mg/dL și vârsta de 21 de ani; și 3) LDL-C 70-189 mg/dl, vârsta 40-75 ani, diabet zaharat și risc ASCVD de 10 ani 7,5 %. Terapia cu statine cu intensitate moderată, cu o reducere de 30-50% a LDL-C, este recomandată pentru următoarele grupuri de pacienți: 1) ASCVD documentată și vârsta > 75 de ani; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, vârsta 40-75 ani, diabetul zaharat și riscul ASCVD de 10 ani <7,5 %; și 3) LDL-C 70-189 mg/dL, vârsta 40-75 ani și riscul ASCVD de 10 ani 7,5 %. Similar ghidurilor ESC/EAS, ACC/AHA recomandă strategii de modificare a stilului de viață pentru toți pacienții și utilizarea selectivă a terapiilor farmacologice non-statine ca adjuvanți la terapia cu statine.

orientările ACC / AHA actualizate din 2013 conțineau două modificări majore față de iterațiile anterioare. Primul este abandonarea strategiei recomandate anterior pentru titrarea dozelor de statină pentru a atinge obiectivele LDL-C. Terapia cu dislipidemie, bazată pe profilurile de risc ale pacienților, cu statine fixe, de intensitate ridicată sau moderată, este mai consistentă cu majoritatea studiilor clinice, care au testat eficacitatea terapiei cu statine prin utilizarea unor doze fixe. Un potențial avantaj major al acestei strategii este evitarea subdozării statinelor și a subtratamentului LDL-C, care poate fi mai probabil să apară atunci când clinicienii sunt încurajați să reducă doza de statină dacă și când se atinge o țintă LDL-C.51 orientările ACC / AHA recomandă, de asemenea, acum monitorizarea LDL-C de rutină mai puțin frecventă, ceea ce poate crea mai multe dificultăți în identificarea succesului aderenței și lasă un grad mai mare de incertitudine cu privire la dacă și când se adaugă terapii non-statine pentru a îmbunătăți reducerea LDL-C.52 a doua modificare notabilă este introducerea noii ecuații de cohortă cumulată pentru estimarea riscului ASCVD de 10 ani. Acest estimator de risc oferă un prag mai mic pentru inițierea terapiei pentru prevenirea primară în comparație cu ghidurile anterioare. 7.5% prag de 10 ani pentru terapie, care poartă o recomandare pentru o statină cu intensitate moderată cu doză fixă la pacienții cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani cu LDL-C de 70-189 mg/dL, corespunde unui scor European de 2,5%, la care terapia medicamentoasă poate fi luată în considerare la LDL-C >100 mg/dL, dar nu este strict recomandat.53

această schimbare de paradigmă în abordarea prevenirii primare și recomandarea de a trata un număr semnificativ mai mare de pacienți a atras o cantitate considerabilă de publicitate și critici. Unele studii recente au sugerat că această strategie este o metodă rentabilă de îmbunătățire a sănătății populației.53-56 un studiu a evaluat investigația prospectivă Europeană a cancerului (EPIC) – populația Norfolk pentru a evalua impactul ghidurilor ACC/AHA asupra sănătății populației.53 autorii au constatat că noile orientări ACC/AHA ar avea ca rezultat până la 65% mai multe persoane tratate cu statine pentru prevenirea primară și ar supraestima ușor incidența ASCVD pe parcursul a 10 ani (Figura 2). Autorii nu au găsit niciun beneficiu semnificativ al ecuației de cohortă ACC/AHA asupra scorului în populația EPICNorfolk.

în general, ghidurile ACC/AHA recomandă tratarea unui număr crescut de persoane pentru prevenirea primară și recomandă tratarea tuturor pacienților cu doze mai mari de statină, în timp ce ghidurile ESC / EAS adoptă o abordare mai puțin conservatoare a prevenirii primare și recomandă, în general, doze mai mici de statină, titrate la nivelurile LDL-C. Calculatorul de risc ACC / AHA nu a fost evaluat prospectiv și pare să supraestimeze riscul cardiovascular, în special în unele populații etnice.având în vedere diferențele majore dintre liniile directoare AHA/ACC și ESC/EAS, clinicienii de astăzi se confruntă cu provocări în ceea ce privește alegerea persoanelor adecvate pentru a trata cu statine pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Adoptarea ghidurilor AHA / ACC va duce la o creștere semnificativă a numărului de persoane tratate și va reduce semnificativ nivelurile medii de LDL-C. Cu toate acestea, costul pe termen lung al acestei abordări nu este cunoscut în prezent. Având în vedere povara bolilor cardiovasculare și succesul enorm în reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare în ultimele decenii cu terapii de scădere a LDL, favorizăm luarea în considerare a unei evaluări bazate pe risc a pacienților, inclusiv baza fundamentală a orientărilor aha/ACC din 2013 și o discuție individualizată bazată pe pacient cu privire la terapie. Considerăm aceste orientări ca un cadru pentru momentul în care să luăm în considerare terapia, să identificăm pacienții la care inițierea anterioară a terapiei cu statine poate fi benefică și să îi identificăm pe cei care pot beneficia de doze mai mari de statine, cum ar fi diabeticii cu risc ridicat. Cu toate acestea, la pacienții fără diabet zaharat cunoscut sau ASCVD care au scoruri de risc limită de 10 ani care ar justifica terapia, favorizăm o discuție extinsă privind riscurile și beneficiile pentru a lua o decizie comună cu privire la terapia pe termen lung, luând în considerare preferințele și valorile pacienților pentru a asigura conformitatea și beneficiul potențial al terapiei de scădere a lipidelor.

Open in New tab
Open PPT

concluzie

bolile cardiovasculare continuă să fie cauza numărul unu a morbidității și mortalității în Statele Unite și în întreaga lume, tratamentul dislipidemiei fiind cea mai eficientă țintă modificabilă pentru îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare. Statinele sunt piatra de temelie a terapiei de scădere a LDLC, în timp ce inhibitorii PCSK-9 sunt acum disponibili pentru adăugarea terapiei cu statine maxim tolerate în tratamentul adulților cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau boală cardiovasculară aterosclerotică clinică, care necesită o scădere suplimentară a LDL-C. Cea mai recentă actualizare a ghidurilor ACC/AHA recomandă tratarea unui număr mai mare de pacienți pentru prevenirea primară și cu scopul de a obține o reducere procentuală a LDL, mai degrabă decât niveluri specifice de LDL. Precizia noului calculator de risc ACC/AHA și costurile pe termen lung ale acestei abordări nu sunt cunoscute în prezent. Mergând mai departe, va fi utilă validarea prospectivă a acurateței ecuației de cohortă la prezicerea riscului cardiovascular și testarea rezultatelor în diferite populații etnice și geografice. Pentru moment, aceste noi orientări servesc ca un cadru în care pacienții pot fi evaluați, în timp ce deciziile individuale de tratament ar trebui să implice întotdeauna o abordare individualizată centrată pe pacient, luând în considerare riscurile, beneficiile și valorile individuale în alegerea celei mai potrivite strategii de tratament.