ezetimib 10 mg comprimate

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente modificatoare ale lipidelor. Codul ATC: C10a X09

mecanism de acțiune

ezetimibul se află într-o nouă clasă de compuși hipolipemianți care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți. Ezetimibul este activ pe cale orală și are un mecanism de acțiune care diferă de alte clase de compuși reducători de colesterol (de exemplu, statine , sechestranți ai acidului biliar, derivați ai acidului fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul de steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil pentru absorbția intestinală a colesterolului și a fitosterolilor.

ezetimibul se localizează la marginea periei intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ducând la o scădere a livrării colesterolului intestinal în ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și împreună aceste mecanisme distincte asigură reducerea complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durata de 2 săptămâni la 18 pacienți hipercolesterolemici, ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului intestinal cu 54%, comparativ cu placebo.

efecte farmacodinamice

au fost efectuate o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului fără efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor A și D solubile în grăsimi.

studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară variază direct în funcție de nivelul C total și LDL-C și invers cu nivelul HDL-C.

administrarea ezetimibului cu o statină este eficientă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de evenimente ACS.

eficacitatea și siguranța clinică

în studiile clinice controlate, ezetimibul, fie în monoterapie, fie administrat concomitent cu o statină, a redus semnificativ colesterolul total (Total-C), colesterolul lipoproteic cu densitate mică (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) și trigilceridele (TG) și a crescut colesterolul lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) la pacienții cu hipercolesterolemie.

hipercolesterolemie primară

într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienți cu hipercolesterolemie cărora li s-a administrat deja monoterapie cu statine și care nu au atins obiectivul LDL-C al Programului Național de educație pentru colesterol (NCEP) (2 , 6 până la 4, 1 mmol / l, în funcție de caracteristicile inițiale) au fost randomizați pentru a primi fie ezetimib 10 mg, fie placebo în plus față de tratamentul cu statine în curs.

dintre pacienții tratați cu statină care nu au atins obiectivul LDL-C la momentul inițial (~82%), semnificativ mai mulți pacienți randomizați pentru ezetimib și-au atins obiectivul LDL-C la obiectivul final al studiului, comparativ cu pacienții randomizați pentru placebo, 72% și, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale LDL-C au fost semnificativ diferite (25% și, respectiv, 4% pentru ezetimib comparativ cu placebo). În plus, ezetimib, adăugat la terapia cu statine în curs, a scăzut semnificativ total-c, Apo B, TG și a crescut HDL-C, comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adăugate la terapia cu statine au redus valoarea mediană a proteinei C reactive cu 10% sau, respectiv, 0% față de valoarea inițială.

în două studii, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la 1719 pacienți cu hipercolesterolemie primară=, ezetimibul 10 mg a scăzut semnificativ c total (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) și TG (8%) și a crescut HDL-C (3%) comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D și e, nici un efect asupra timpului de protrombină și, ca și alți agenți hipolipemianți, nu a afectat producția de hormoni steroizi adrenocorticali.

într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 de pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați pentru a primi ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (N = 357) sau simvastatină 80 mg (N = 363) timp de 2 ani. Obiectivul principal al studiului a fost de a investiga efectul terapiei combinate ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima-mediei arterei carotide (IMT) comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu este încă demonstrat.

obiectivul final principal, modificarea IMT medie a tuturor celor șase segmente carotide, nu a diferit semnificativ (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, măsurată prin ultrasunete în modul B. Cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, îngroșarea intima-mediană a crescut cu 0, 0111 mm și, respectiv, 0, 0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (IMT carotid mediu inițial 0, 68 mm și, respectiv, 0, 69 mm).

ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatina 80 mg a redus LDL-C, Total-C, Apo B și TG semnificativ mai mult decât simvastatina 80 mg. Creșterea procentuală a HDL-C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul său de siguranță cunoscut.

copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)

într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienți (59 băieți și 79 fete) cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani (vârsta medie 8, 3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (HeFH) cu valori inițiale ale LDL-C între 3, 74 și 9, 92 mmol / l au fost randomizați fie pentru ezetimib 10 mg, fie pentru placebo 12 săptămâni.

în săptămâna 12, ezetimibul a redus semnificativ C total (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% față de -1%), Apo-B (-22% față de 1%) și non-HDL-C (-26% față de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG și HDL-C (-6% față de +8% și, respectiv, +2% față de +1%).

într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieți (Tanner în stadiul II și peste) și 106 fete postmenarhale, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vârsta medie 14, 2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) cu valori inițiale ale LDL-C între 4, 1 și 10.4 mmol / l au fost randomizați fie pentru ezetimib 10 mg administrat concomitent cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg), fie pentru simvastatină (10, 20 sau 40 mg) în monoterapie timp de 6 săptămâni, ezetimib administrat concomitent cu 40 mg simvastatină sau 40 mg simvastatină în monoterapie în următoarele 27 săptămâni și ezetimib administrat concomitent cu simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 20 săptămâni după aceea.

în săptămâna 6, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatina (toate dozele) a redus semnificativ c total (38% față de 26 %), LDL-C (49% față de 34 %), Apo B (39% față de 27%) și non-HDL-C (47% față de 33 %) comparativ cu simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG și HDL-C (-17% vs -12% și +7% vs +6 %, respectiv). În săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din Săptămâna 6 și semnificativ mai mulți pacienți cărora li s-a administrat ezetimib și 40 mg simvastatină (62 %) au atins obiectivul ideal NCEP AAP (< 2, 8 mmol/l ) pentru LDL-C comparativ cu cei cărora li s-a administrat 40 mg simvastatină (25 %). În săptămâna 53, la sfârșitul extinderii etichetei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menținute.

siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină peste 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatina nu au fost studiate la copii și adolescenți < cu vârsta de 10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienții cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată.

prevenirea evenimentelor cardiovasculare

reducerea îmbunătățită a rezultatelor: Studiul internațional privind eficacitatea Vytorin (improved-IT) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, de control activ, care a inclus 18144 de pacienți înrolați în decurs de 10 zile de la spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA; infarct miocardic acut sau angină instabilă ). Pacienții aveau un LDL-C de 125 mg/dL (de 3,2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA dacă nu luau tratament hipolipemiant sau de 100 mg/dL (de 2,6 mmol/l) dacă luau tratament hipolipemiant. Toți pacienții au fost randomizați în 1:1 raport pentru a primi fie ezetimib / simvastatină 10/40 mg (N=9067), fie simvastatină 40 mg (N=9077) și urmată pentru o mediană de 6,0 ani.

pacienții aveau vârsta medie de 63,6 ani; 76% erau bărbați, 84% erau caucazieni și 27% erau diabetici. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului de calificare a studiului a fost de 80 mg/dL (2, 1 mmol/L) pentru cei aflați în tratament hipolipemiant (n=6390) și de 101 mg/dL (2, 6 mmol/l) pentru cei care nu au urmat anterior tratament hipolipemiant (n=11594). Înainte de spitalizare pentru evenimentul ACS eligibil, 34% dintre pacienți urmau tratament cu statine. La un an, Media LDL-C pentru pacienții care au continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/l) pentru grupul cu ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/l) pentru grupul cu simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost obținute în general la pacienții care au rămas pe terapia de studiu. obiectivul final principal a fost un compus format din Deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM; infarct miocardic non-fatal, angină instabilă documentată care a necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană care apare la cel puțin 30 de zile după atribuirea randomizată a tratamentului) și accident vascular cerebral non-fatal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib atunci când a fost adăugat la simvastatină a oferit un beneficiu incremental în reducerea obiectivului primar compus de deces cardiovascular, MCE și accident vascular cerebral non-fatal, comparativ cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ de 6,4%, p=0,016). Criteriul final principal de evaluare a apărut la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier la 7 ani 32.72%) în grupul cu ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077 pacienți (rata KM la 7 ani 34,67%) în grupul cu simvastatină în monoterapie. (A se vedea Figura 1 și Tabelul 1.) Se așteaptă ca acest beneficiu incremental să fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine care s-a dovedit a fi eficace în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Mortalitatea totală a fost neschimbată în acest grup cu risc ridicat (vezi Tabelul 1).

a existat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o mică creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul tratat cu ezetimib-simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie (vezi Tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat concomitent cu statine cu potență mai mare în studiile pe termen lung nu a fost evaluat. Efectul tratamentului cu ezetimib / simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale din multe subgrupe, inclusiv sexul, vârsta, rasa, istoricul medical al diabetului zaharat, nivelurile inițiale ale lipidelor, terapia anterioară cu statine, accidentul vascular cerebral anterior și hipertensiunea arterială.

Figura 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)

într-un studiu dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni, au fost înrolați 50 de pacienți cu diagnostic clinic și / sau genotipic de HoFH, cărora li s-a administrat Atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără afereză LDL concomitentă. Ezetimib administrat concomitent cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ LDL-C cu 15% comparativ cu creșterea dozei de simvastatină sau monoterapie cu atorvastatină de la 40 la 80 mg.

sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)

într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienți cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib 10 mg (N=30) sau placebo (n=7). Unii pacienți primeau alte tratamente (de exemplu statine, rășini). Ezetimibul a redus semnificativ cei doi steroli vegetali majori, sitosterolul și campesterolul, cu 21% și, respectiv, 24% față de momentul inițial. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidității și mortalității la această populație nu sunt cunoscute.

prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (IRC)

studiul Protecției cardiace și renale (SHARP) a fost un studiu multi-național, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, efectuat la 9438 de pacienți cu boală renală cronică, dintre care o treime erau dializați la momentul inițial. Un total de 4650 de pacienți au fost alocați unei combinații cu doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg și 4620 la placebo și au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 4, 9 ani. Pacienții au avut o vârstă medie de 62 de ani și 63% au fost bărbați, 72% caucazieni, 23% diabetici și, pentru cei care nu au fost dializați, rata medie estimată de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 26,5 ml/min și 1,73 m2. Nu au existat criterii de intrare a lipidelor. Valoarea medie a LDL-C la momentul inițial a fost de 108 mg/dl. După un an, inclusiv pacienții care nu mai luau medicamente de studiu, LDL-C a fost redus cu 26% față de placebo prin simvastatină 20 mg în monoterapie și 38% prin ezetimibe10 mg combinat cu simvastatină 20 mg.

comparația primară specificată de protocolul SHARP a fost o analiză a intenției de a trata a ” evenimentelor vasculare majore „(MVE; definit ca Im nonfatal sau moarte cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) numai la acei pacienți randomizați inițial la grupurile de ezetimib combinat cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analizele secundare au inclus același compus analizat pentru cohorta completă randomizată (la momentul inițial al studiului sau în anul 1) la ezetimib combinat cu simvastatină (n=4650) sau placebo (n=4620), precum și componentele acestui compus.

analiza obiectivului primar a arătat că ezetimibul combinat cu simvastatină a redus semnificativ riscul evenimentelor vasculare majore (749 pacienți cu evenimente în grupul placebo față de 639 în grupul ezetimib combinat cu simvastatină) cu o reducere a riscului relativ de 16 % (p=0, 001).

cu toate acestea, acest proiect de studiu nu a permis o contribuție separată a ezetimibului monocomponent la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul evenimentelor vasculare majore la pacienții cu IRC.componentele individuale ale MVE la toți pacienții randomizați sunt prezentate în tabelul 1. Ezetimibul combinat cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice revascularizare, cu diferențe numerice nesemnificative care favorizează ezetimibul combinat cu simvastatină pentru IM nefatal și moarte cardiacă.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definit ca compus al infarctului miocardic non-fatal, al decesului coronarian, al accidentului vascular cerebral non-hemoragic sau al oricărei revascularizări

reducerea absolută a colesterolului LDL obținută cu ezetimib combinat cu simvastatină a fost mai mică în rândul pacienților cu LDL-C inițial mai mic (<2, 5 mmol/l) și al pacienților dializați la momentul inițial decât ceilalți pacienți, iar reducerile corespunzătoare ale riscului în aceste două grupuri au fost atenuate.

stenoză aortică

studiul cu simvastatină și ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată mediană de 4, 4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (AS), documentat prin viteza maximă de curgere aortică măsurată Doppler în intervalul 2, 5 până la 4, 0 m / s. au fost înrolați numai pacienții care au fost considerați că nu necesită tratament cu statină în scopul reducerii riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a primi placebo sau ezetimib administrat concomitent 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.obiectivul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (MCE) constând în moarte cardiovasculară, intervenție chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (AVR), insuficiență cardiacă congestivă (CHF) ca urmare a progresiei AS, infarct miocardic non-fatal, grefă de bypass arterial coronarian (CABG), intervenție coronariană percutanată (PCI), spitalizare pentru angină instabilă și accident vascular cerebral non-hemoragic. Principalele obiective secundare au fost compuse din subseturi ale categoriilor de evenimente principale ale obiectivului.

comparativ cu placebo, ezetimib / simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de MCE. Rezultatul primar a apărut la 333 pacienți (35,3%) în grupul tratat cu ezetimib / simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) în grupul tratat cu placebo (risc relativ în grupul tratat cu ezetimib / simvastatină, 0,96; interval de încredere de 95%, 0,83 până la 1,12; p = 0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) în grupul cu ezetimib / simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) în grupul placebo (risc relativ, 1,00; IÎ 95%, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul cu ezetimib / simvastatină (n=148) decât în grupul placebo (n=187) (risc relativ, 0,78; IÎ 95%, 0,63 până la 0,97; p = 0,02), în principal din cauza numărului mai mic de pacienți care au suferit grefe de bypass coronarian.

cancerul a apărut mai frecvent în grupul cu ezetimib / simvastatină (105 față de 70, p = 0, 01). Relevanța clinică a acestei observații este incertă, deoarece în studiul SHARP mai mare numărul total de pacienți cu cancer incident (438 în grupul cu ezetimib/simvastatină comparativ cu 439 placebo) nu a fost diferit. În plus, în studiul IMPROVE-IT, numărul total de pacienți cu orice malignitate nouă (853 în grupul cu ezetimib/simvastatină față de 863 în grupul cu simvastatină) nu a diferit semnificativ și, prin urmare, studiul constatare a SEAS nu a putut fi confirmat de SHARP sau IMPROVE-IT.