Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Metilfenidatul blochează recaptarea norepinefrinei și dopaminei în neuronul presinaptic și crește eliberarea acestor monoamine în spațiul extraneuronal.

electrofiziologie cardiacă

la doza zilnică maximă recomandată de 40 mg, Focalin XR nu prelungește intervalul QTc într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

absorbție

Focalin XR produce un profil bi-modal al concentrației plasmatice-timp (adică 2 vârfuri distincte la interval de aproximativ 4 ore) atunci când este administrat oral la adulți sănătoși. Viteza inițială de absorbție pentru Focalin XR este similară cu cea a comprimatelor de Focalin, așa cum arată parametrii de viteză similari între cele 2 formulări, adică prima concentrație maximă (Cmax1) și timpul până la primul vârf (tmax1), care este atins în 1, 5 ore (interval tipic 1 până la 4 ore). Timpul mediu până la minimul de interpeak (tminip) este puțin mai scurt, iar timpul până la al doilea vârf (tmax2) este puțin mai lung pentru Focalin XR administrat o dată pe zi (aproximativ 6,5 ore; interval, 4.5 până la 7 ore) comparativ cu comprimatele de Focalin administrate în 2 doze la intervale de 4 ore (vezi Figura 1), deși intervalele observate sunt mai mari pentru Focalin XR.

Focalin XR administrat o dată pe zi prezintă o a doua concentrație maximă mai mică (Cmax2), concentrații minime mai mari de interpeak (Cminip) și mai puține fluctuații maxime și minime decât comprimatele de Focalin administrate în 2 doze administrate la interval de 4 ore. Acest lucru se datorează unui debut mai devreme și unei absorbții mai prelungite din bilele cu eliberare întârziată (a se vedea Figura 1).

raportul dintre media geometrică a ASC(0-inf) și Cmax după administrarea Focalin XR administrată o dată pe zi este de 1, 02 și, respectiv, 0, 86, la aceeași doză totală de Focalin comprimate administrată în 2 doze la interval de 4 ore. Variabilitatea Cmax, Cmin și ASC este similară între Focalin XR și Focalin comprimate cu eliberare imediată, cu un interval de aproximativ 3 ori în fiecare.

aproximativ 90% din doză este absorbită după administrarea orală de metilfenidat racemic marcat radioactiv. Cu toate acestea, datorită metabolizării la primul pasaj, biodisponibilitatea absolută medie a dexmetilfenidatului atunci când este administrat în diferite formulări a fost de 22% până la 25%.

după administrarea unei doze unice, Focalin XR a demonstrat FC proporțional cu doza în intervalul 5 mg până la 40 mg.

pentru pacienții care nu pot înghiți capsula, conținutul poate fi presărat pe sos de mere și administrat .

distribuție

legarea dexmetilfenidatului de proteinele plasmatice nu este cunoscută; metilfenidatul racemic se leagă de proteinele plasmatice cu 12% până la 15%, independent de concentrație. Dexmetilfenidatul prezintă un volum de distribuție de 2,65 1,11 l/kg.

eliminare

concentrațiile plasmatice de dexmetilfenidat scad monofazic după administrarea orală de Focalin XR. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al dexmetilfenidatului a fost de aproximativ 3 ore la adulții sănătoși. Pacienții pediatri tind să aibă un timp de înjumătățire ușor mai scurt, cu mijloace de 2 până la 3 ore. Dexmetilfenidatul a fost eliminat cu un clearance mediu de 0,40 0.12 L/oră și kg după administrarea intravenoasă.

Metabolism

la om, dexmetilfenidatul este metabolizat în principal prin de-esterificare în acid acetic d-XV-fenil-piperidină (cunoscut și sub numele de acid D-ritalinic). Acest metabolit are o activitate farmacologică redusă sau deloc. Nu există interconversie in vivo la L-Treo-enantiomerul.

excreție

după administrarea orală de metilfenidat racemic marcat radioactiv la om, aproximativ 90% din radioactivitate a fost regăsită în urină. Principalul metabolit urinar al metilfenidatului racemic (d,l-) a fost acidul d,L-ritalinic, responsabil pentru aproximativ 80% din doză. Excreția urinară a compusului părinte a reprezentat 0, 5% din doza intravenoasă.

studii la populații specifice

pacienți de sex masculin și feminin

după administrarea Focalin XR, primul vârf (Cmax1) a fost în medie cu 45% mai mare la femei. Minimul interpeak și al doilea vârf au avut, de asemenea, tendința de a fi ușor mai mari la femei, deși diferența nu a fost semnificativă statistic, iar aceste modele au rămas chiar și după normalizarea greutății.

grupuri rasiale sau etnice

experiența cu utilizarea Focalin XR nu este suficientă pentru a detecta variațiile etnice ale farmacocineticii.

copii și adolescenți

farmacocinetica dexmetilfenidatului după administrarea Focalin XR nu a fost studiată în pediatrie cu vârsta mai mică de 18 ani. Când a fost examinată o formulare similară de metilfenidat racemic la 15 pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani și 3 pacienți cu ADHD între 7 și 9 ani, timpul până la primul vârf a fost similar, deși timpul până la minimul dintre vârf și timpul până la al doilea vârf au fost întârziate și mai variabile la pacienții pediatri comparativ cu adulții. După administrarea aceleiași doze la copii și adulți, concentrațiile la copii și adolescenți au fost de aproximativ două ori mai mari decât concentrațiile observate la adulți. Această expunere mai mare se datorează aproape complet dimensiunii corporale mai mici, deoarece nu se observă diferențe relevante legate de vârstă în parametrii farmacocinetici ai dexmetilfenidatului (adică clearance-ul și volumul de distribuție) după normalizarea la doză și greutate.

pacienți cu insuficiență renală

nu există experiență privind utilizarea Focalin XR la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece clearance-ul renal nu este o cale importantă de eliminare a metilfenidatului, este de așteptat ca insuficiența renală să aibă un efect redus asupra farmacocineticii Focalin XR.

pacienți cu insuficiență hepatică

nu există experiență privind utilizarea Focalin XR la pacienții cu insuficiență hepatică.

studii de interacțiune medicamentoasă

metilfenidatul nu este metabolizat de izoenzimele citocromului P450 (CYP) într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic. Nu este de așteptat ca inductorii sau inhibitorii CYPs să aibă vreun impact relevant asupra farmacocineticii metilfenidatului. În schimb, enantiomerii D și l ai metilfenidatului nu au inhibat în mod relevant CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3a. Clinic, administrarea concomitentă de metilfenidat nu a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice ale desipraminei substratului CYP2D6.