keratinele în sănătate și cancer: mai mult decât simpli markeri de celule epiteliale

markeri de Diagnostic în tumorile epiteliale

având în vedere tiparele caracteristice de expresie a keratinei de tip celular, diferențierea și starea funcțională în celulele epiteliale, disponibilitatea anticorpilor specifici de keratină și faptul că tumorile epiteliale mențin în mare măsură caracteristicile expresiei specifice de keratină asociate cu tipul de origine al celulei respective, keratinele au fost utilizate mult timp și pe scară largă ca markeri imunohistochimici în patologia diagnostică a tumorii (Figura 3; Tabelul 1) (Moll și colab., 2008).

expresia keratinei în cancerul uman. Keratinele sunt exprimate în mod normal într-o manieră dependentă de tipul celular, diferențierea și starea funcțională, iar cancerele epiteliale mențin în mare măsură caracteristicile expresiei keratinei asociate tipului lor de origine celulară, astfel încât keratinele au fost recunoscute de mult timp ca markeri de diagnostic în patologia tumorii. Exemple de keratine utilizate în mod obișnuit în diagnosticul malignităților epiteliale umane sunt prezentate aici.

adenocarcinoame, adică, cancerele epiteliale care apar în țesuturile glandulare, cuprind cel mai mare grup de malignități epiteliale umane și pot apărea în diferite organe. Capacitatea de a diferenția adenocarcinoamele în funcție de țesutul lor de origine este esențială pentru selectarea celor mai adecvate regimuri de tratament, iar keratinele epiteliale simple sunt markerii utilizați predominant în acest scop. Majoritatea adenocarcinoamelor exprimă keratinele epiteliale simple K8, K18 și K19, în timp ce expresia K7 și K20 este variabilă. Tastarea keratinei are o semnificație diagnostică deosebită în cazul adenocarcinoamelor colorectale, care, în mod similar cu epiteliul gastrointestinal normal, sunt aproape întotdeauna K20-pozitive, dar K7-negative (sau au o expresie K7 mai mică comparativ cu K20) (Moll și colab., 2008). Coexpresia K20 și K7 a fost raportată ca o caracteristică a cancerelor colorectale mai avansate (Hernandez și colab., 2005), în timp ce nivelurile reduse de K20 au fost detectate în asociere cu instabilitatea ridicată a microsatelitului (McGregor și colab., 2004). Adenocarcinoamele pancreatice, biliare, esofagiene și gastrice exprimă uniform K7 și mai variabil, dar până la 65%, K20 (Chu și colab., 2000), în timp ce un fenotip K7+/K20 este caracteristic adenocarcinoamelor ovariene, endometriale și pulmonare (Moll și colab., 2008). Adenocarcinoamele endometriale pot coexprima keratine epiteliale stratificate, cum ar fi K5, ca indicație a metaplaziei scuamoase (Chu și Weiss, 2002a). Carcinoamele non-scuamoase, maligne ale glandelor salivare sunt, de asemenea, K7+/K20−, cu excepția carcinoamelor canalului salivar, care pot fi pozitive pentru ambele keratine (Nikitakis și colab., 2004). Mai mult, aproape toate tumorile tiroidiene (subtipuri foliculare, papilare și medulare) și două treimi din cazurile de mezoteliom malign sunt K7+/K20 -. Ultimele tumori, spre deosebire de majoritatea adenocarcinoamelor, exprimă în mod constant keratine de tip keratinocit, în special K5, și vimentin (Yaziji și colab., 2006). Carcinoidele apendiculare și pulmonare, carcinoamele corticale suprarenale, prostatice și hepatocelulare sunt negative atât pentru K7, cât și pentru K20 (Chu și Weiss, 2002b).

majoritatea adenocarcinoamelor mamare, incluzând subtipurile ductale și lobulare, exprimă constitutiv K7, K8, K18 și K19. Cu toate acestea, K8 prezintă un model de colorare predominant periferic în carcinomul ductal în comparație cu un model perinuclear asemănător inelului în carcinomul lobular (Lehr și colab., 2000). În adenocarcinoamele slab diferențiate corespunzătoare subtipului bazal, așa cum este definit prin profilarea expresiei pe bază de microarray a tumorilor mamare (Sorlie și colab., 2001), sunt exprimate și keratinele caracteristice celulelor bazale ale epiteliului stratificat, cum ar fi K5/6, K14 și K17. Mai recent, fosfo (Ser73)-K8 a fost identificat ca un posibil biomarker pentru expresia beclin1 inferioară și, prin urmare, starea de autofagie defectuoasă, în tumorile mamare (Kongara și colab., 2010).expresia keratinei este un ghid deosebit de util în clasificarea corectă a carcinoamelor cu celule renale (RCC) (Liu și colab., 2007), deoarece RCC-urile cu celule clare exprimă în principal K8 și K18 cu expresie minoră K19, tumorile papilare exprimă puternic K19 și K7 pe lângă perechea de bază K8/K18 și RCC-urile cromofobe exprimă de obicei K7 și K8/K18, dar puțin K19. Oncocitoamele benigne pot semăna histologic cu rccs cromofobe, dar sunt negative K7 (Liu și colab., 2007). Carcinoamele celulare tranzitorii conservă în general modelul de keratină urotelială care prezintă expresia combinată a K8 / K18, K7 și K19 împreună cu K13 și K20 (Moll și colab., 1992).

carcinoamele cu celule scuamoase, independent de locul lor de origine, se caracterizează prin expresia keratinelor epiteliale stratificate K5, K14 și K17 și a keratinelor hiperproliferative de tip keratinocit K6 și K16 (Moll și colab., 2008). K1 / K10 poate fi, de asemenea, exprimat focal, iar K4 și K13 într-o măsură mai mică. În carcinoamele cu celule scuamoase slab diferențiate, se observă adesea coexprimarea keratinelor epiteliale simple K8, K18 și K19.utilizarea keratinelor ca markeri de diagnostic în patologia tumorală este de departe cea mai comună aplicație în domeniul cancerului. În cazurile rămase neclare pe baza prezentării clinice și a histopatologiei convenționale, inclusiv carcinoamele care sunt slab diferențiate sau răspândite pe mai multe organe și metastaze ale locului tumoral primar necunoscut, tastarea keratinei este deosebit de valoroasă pentru identificarea corectă a tumorii și selectarea ulterioară a celui mai adecvat plan de tratament.

markeri prognostici în tumorile epiteliale

dincolo de rolul lor bine stabilit ca markeri de diagnostic în cancer, keratinele au fost, de asemenea, recunoscute ca indicatori prognostici într-o varietate de malignități epiteliale (Tabelul 2). De exemplu, în cancerul colorectal, expresia redusă a K8 și K20 a fost asociată cu tranziția celulelor canceroase epiteliale-mezenchimale, ceea ce indică, în general, o agresivitate mai mare a tumorii și scăderea supraviețuirii pacientului (Knosel și colab., 2006). De asemenea, expresia persistentă sau mai mare a unui fragment K18 scindat de caspază la Asp396 (produs de celulele epiteliale apoptotice și detectat de un anticorp specific epitopului M30) în serul pacienților cu cancer de colon după rezecția tumorii primare indică sarcina sistemică reziduală a tumorii și se corelează semnificativ cu riscul de recurență în decurs de 3 ani (Ausch și colab., 2009). Nivelurile mai mari de K18/M30 scindate seric înainte de tratament sunt, de asemenea, predictive ale supraviețuirii mai scurte la pacienții cu cancer pulmonar (Ulukaya și colab., 2007). Mai recent, raportul dintre caspaza scindată (M30) și K18 total (M65), determinat convenabil în ser sau plasmă folosind kituri de testare imunosorbente legate de enzime disponibile în comerț, este explorat ca biomarker pentru monitorizarea eficacității terapiei la pacienții cu carcinom (Linder și colab., 2010). În mod similar, la pacienții cu cholangiocarcinom intrahepatic, o concentrație mare de fragment seric K19 (CYFRA21-1) este asociată cu scăderea supraviețuirii fără recurență și globală (Uenishi și colab., 2008). Expresia intratumorală K20 și pozitivitatea K20 în măduva osoasă și/sau sânge se corelează cu un prognostic mai rău în adenocarcinoamele pancreatice (Soeth și colab., 2005; Matros și colab., 2006; Schmitz-Winnenthal și colab., 2006). Mai mult, în cancerul gastric, reacția cantitativă în timp real de transcriere inversă-polimerază în lanț pentru K20 în lichidul de lavaj peritoneal prezice recurența peritoneală la pacienții supuși rezecției cu intenție curativă (Katsuragi și colab., 2007); Pozitivitatea K10 și K19 în carcinoamele hepatocelulare sunt predictori semnificativi ai supraviețuirii generale mai scurte și fără boli după rezecția chirurgicală (Yang și colab., 2008); iar absența diferenței scuamoase, evidențiată prin pierderea expresiei K5/6, este asociată cu carcinoame endometriale mai agresive și supraviețuire redusă (Stefansson și colab., 2006). În RCC cu celule clare, coexprimarea tumorală a K7 și K19 este asociată cu lipsa modificărilor citogenetice, grad nuclear scăzut și rezultate clinice mai bune (Mertz și colab., 2008), în timp ce detectarea celulelor tumorale circulante K8/18 pozitive se corelează cu starea pozitivă a ganglionilor limfatici, prezența metastazelor sincrone la momentul rezecției tumorale primare și supraviețuirea generală slabă în cancerul de celule renale (Bluemke și colab., 2009). Detectarea celulelor tumorale diseminate cu keratină pozitivă în măduva osoasă a pacienților cu cancer de prostată înainte de operație este un factor de risc independent pentru metastaze în decurs de 48 de luni (Weckermann și colab., 2009). În cancerul de piele, expresia keratinei în melanomul malign prezintă un interes deosebit, deoarece ARNm K18 este identificat în mod surprinzător într-o treime din probele de țesut melanom și este un factor prognostic advers (Chen și colab., 2009).

în cancerul de sân, subtipul bazal definit molecular caracterizat prin receptorul de estrogen (ER), receptorul de progesteron și receptorul factorului de creștere epidermică umană-2 negativitate, dar receptorul factorului de creștere epidermică pozitivitatea K5/6, este asociată cu vârsta mai mică a pacientului, gradul ridicat al tumorii și prognosticul slab, inclusiv supraviețuirea mai scurtă fără boli și supraviețuirea generală (Cheang și colab., 2008; Yamamoto și colab., 2009). Expresia K17 în tumorile mamare este, de asemenea, prognostică a rezultatului clinic slab și aceasta este independentă de mărimea și gradul tumorii în boala nod-negativă (van de Rijn și colab., 2002). Detectarea celulelor tumorale circulante K19 ARNm-pozitive înainte de chimioterapia adjuvantă prezice supraviețuirea redusă fără boală și globală la pacienții cu ER-negativ, triplu-negativ și factorul de creștere epidermică uman receptor2-pozitiv tumorile mamare timpurii (Ignatiadis și colab., 2007), în timp ce prezența celulelor tumorale circulante K19 ARNm pozitive în sânge după finalizarea chimioterapiei adjuvante la femeile cu cancer mamar precoce de orice Subtip indică prezența bolii reziduale rezistente la chimioterapie și este din nou asociată cu un risc mai mare de recurență a bolii și scăderea supraviețuirii pacientului (Xenidis și colab., 2009). Profilarea expresiei genelor a indicat faptul că K18 este frecvent reglat în jos în cancerul de sân metastatic (Hedenfalk și colab., 2001; Zajchowski și colab., 2001), o constatare asociată cu stadiul și gradul avansat al tumorii, micrometastaza măduvei osoase și supraviețuirea mai scurtă specifică cancerului și supraviețuirea generală (Woelfle și colab., 2003, 2004). De asemenea, produsele de degradare ubiquitin-imunoreactive ale K8 și K18 sunt detectate în carcinoamele mamare și pot determina agresivitatea tumorii (Iwaya și colab., 2003).

rol funcțional în tumorigeneză

având în vedere rolul lor de reglementare emergent în fiziologia celulară normală și expresia lor frecvent modificată în cancer, apare întrebarea dacă keratinele joacă vreun rol funcțional în tumorigeneza epitelială. Deși majoritatea șoarecilor KO și transgenici de keratină nu au niciun fenotip tumoral aparent, deficiența K8 (în fundalul FVB) are ca rezultat hiperplazia colorectală și inflamația (Baribault și colab., 1994; Habtezion și colab., 2005) și, de asemenea, afectează (scurtează) latența, dar nu incidența sau trăsăturile morfologice ale adenocarcinoamelor mamare induse de poliomul Mijlociu t (Baribault și colab., 1997); supraexpresia umană K8 are ca rezultat modificări neoplazice timpurii în pancreas, inclusiv pierderea arhitecturii acinare, displazie și creșterea proliferării celulare (Casanova și colab., 1999) și se corelează cu amploarea leziunilor pancreatice spontane (Toivola și colab., 2008); și în cele din urmă, expresia ectopică a K8 în piele provoacă hiperplazie epidermică la șoarecii tineri, atipie epidermică și modificări preneoplazice la șoarecii în vârstă și progresia malignă a tumorilor benigne ale pielii induse de testele chimice de carcinogeneză a pielii (Casanova și colab., 2004).mai multe studii au furnizat dovezi care susțin un rol activ de keratină în invazia celulelor canceroase și metastaze. Transfecția K8 și K18 în celulele l de șoarece, care sunt fibroblaste și exprimă vimentina, are ca rezultat formarea filamentului de keratină și este asociată cu deformabilitate și abilități migratorii și invazive mai mari, indicând faptul că keratinele pot influența forma și migrația celulelor prin interacțiuni cu mediul extracelular (Chu și colab., 1993). În mod similar, coexprimarea experimentală a vimentinei și K8/K18 crește invazia și migrația melanomului uman (Chu și colab., 1996) și cancerul de sân (Hendrix și colab., 1997) celule in vitro.

incubarea celulelor canceroase pancreatice umane cu sfingosilfosforilcolină, o lipidă bioactivă prezentă în particulele de lipoproteine cu densitate mare și găsită la niveluri crescute în sânge și ascite maligne de la pacienții cu cancer ovarian, induce reorganizarea keratinei într-o structură perinucleară, asemănătoare inelului, care este însoțită de fosforilarea K8 și K18 la Ser431 și, respectiv, Ser52 (Beil și colab., 2003). Această modificare a arhitecturii rețelei de keratină are ca rezultat creșterea elasticității celulare și migrarea celulară îmbunătățită, indicând faptul că Remodelarea keratinei indusă de sfingosilfosforilcolină poate contribui direct la potențialul metastatic al celulelor canceroase epiteliale (Suresh și colab., 2005). Deformabilitatea celulelor este, de asemenea, crescută în asociere cu modificările rețelei de keratină datorate sfingosilfosforilcolinei, rezultând probabil o capacitate mai mare a celulelor canceroase de a invada țesutul înconjurător și de a pătrunde prin stromă, facilitând astfel evadarea acesteia din tumora primară (Rolli și colab., 2010). Mai mult, lucrările recente au implicat modificări ale fosforilării keratinei ca factor care contribuie la progresia cancerului colorectal, deoarece K8 este un substrat fiziologic al fosfatazei regenerării ficatului-3, despre care se știe că promovează invazivitatea și potențialul metastatic al celulelor canceroase colorectale, iar fosfataza ridicată a nivelurilor de regenerare a ficatului-3 este asociată cu reducerea sau pierderea K8 fosforilat în fața invazivă a specimenelor de cancer colorectal uman și în metastazele hepatice (Mizuuchi și colab., 2009).

Mai multe studii au explorat rolul keratinelor în invazia celulelor canceroase prin investigarea activării plasminogenului mediat de K8 la plasmina serin protează, care este implicată în remodelarea matricei extracelulare și, ca atare, în progresia tumorii și metastaze. Plasminogenul este activat pe suprafața celulară de către activatorul de plasminogen de tip urokinază legat de receptorul activatorului de plasminogen de tip urokinază și domeniul C-terminal al K8 care pătrunde în membrana celulară (domeniul ectoplasmic K8), așa cum se arată în celulele carcinomului hepatocelular și mamar (Hembrough și colab., 1995). Deși este puțin probabil ca keratina să ajungă la suprafața celulei prin calea secretorie regulată (Riopel și colab., 1993), un anticorp monoclonal la domeniul ectoplasmic K8 previne legarea activatorului de plasminogen de tip urokinază și inhibă generarea plasminei, ceea ce la rândul său are ca rezultat alterarea morfologiei celulare, o adeziune celulară mai mare la fibronectină și reducerea potențialului de invazie a celulelor cancerului de sân (Obermajer și colab., 2009), indicând faptul că K8 împreună cu activatorul de plasminogen de tip urokinază, plasminogenul și fibronectina formează o platformă de semnalizare care poate modula aderența celulară și invazivitatea celulelor cancerului de sân.

K18 poate juca un rol de reglementare în cancerul de sân care răspunde hormonal, deoarece se poate asocia și sechestra în mod eficient gena țintă ERa și coactivatorul ERa LRP16 în citoplasmă, atenuând astfel semnalizarea mediată de ERa și progresia ciclului celular stimulată de estrogen în celulele tumorale mamare (Meng și colab., 2009). Mai mult, defectele autofagiei, care promovează tumorigeneza mamară (Karantza-Wadsworth și colab., 2007), are ca rezultat reglarea ascendentă K8, K17 și K19 în celulele tumorale mamare de șoarece sub stres metabolic in vitro și în tumorile mamare de șoarece alogrefă in vivo (Kongara și colab., 2010), implicând potențial dereglarea homeostaziei keratinei în cancerul de sân defect asociat autofagiei, o ipoteză demnă de investigații suplimentare. Autofagia defectuoasă a fost, de asemenea, implicată în acumularea anormală de keratină în ficat, deoarece formarea de incluziune asemănătoare corpului Mallory–Denk, care este o constatare obișnuită în carcinoamele hepatocelulare, este direct afectată de modularea farmacologică a autofagiei (Harada și colab., 2008).

keratina 17, care este indusă rapid în epiteliile stratificate rănite, reglează dimensiunea și creșterea celulelor prin legarea la proteina adaptoare 14-3-3 inkt și stimularea căii mTOR, reglând astfel sinteza proteinelor (Kim și colab., 2006). Dovezi suplimentare că keratinele pot funcționa în amonte de mTOR sunt furnizate de studii la șoareci cu ablație a tuturor genelor de keratină, unde letalitatea embrionară din întârzierea severă a creșterii este asociată cu localizarea aberantă a transportorilor de glucoză GLUT1 și GLUT3m rezultând activarea și suprimarea adenozin monofosfat kinazei mTORC1 în aval vizează kinaza S6 și 4E-BP1 (Vijayaraj și colab., 2009). Într-o relație aparent reciprocă, izoformele AKT reglează expresia intermediară a filamentului în liniile celulare canceroase epiteliale, deoarece supraexprimarea AKT1 crește nivelurile K8/K18 și akt2 reglează în sus K18 și Vimentin (Fortier și colab., 2010). Astfel, keratinele, care sunt adesea exprimate aberant în cancerele epiteliale, interacționează în mai multe moduri cu calea AKT/mTOR, care în sine este frecvent activată anormal în tumorile agresive, crescând posibilitatea ca rolul AKT în tumorigeneza epitelială să fie cel puțin parțial mediat de keratină și/sau dependent.

keratinele sunt, de asemenea, importante pentru semnalizarea intracelulară mediată de chaperone, care poate, la rândul său, să joace un rol în tumorigeneza epitelială. PKC atipic este un regulator cheie conservat evolutiv al asimetriei celulare, care a fost, de asemenea, identificat ca un oncogen cauzal al cancerului pulmonar cu celule mici și un factor predispozant pentru cancerul de colon, atunci când este supraexprimat (Fields și Regală, 2007). Lucrările recente au arătat că atât keratinele filamentoase, cât și proteina de șoc termic 70 sunt necesare pentru refosforilarea de salvare a PKC atipice mature, reglând astfel distribuția subcelulară și menținând nivelurile și activitatea la starea de echilibru (Mashukova și colab., 2009). Mai mult, având în vedere un exces de proteină solubilă de șoc termic 70, rețeaua de keratină era de așteptat să fie o etapă de limitare a ratei în mecanismul atipic de salvare PKC, ipoteză confirmată în două modele animale de supraexpresie K8 diferite (Mashukova și colab., 2009). În ambele cazuri, regiunile celulare cu acumulare anormală și excesivă a filamentului intermediar au prezentat, de asemenea, un semnal PKC atipic activ, care indică faptul că activitatea kinazei oncogene asistate de chaperone, inclusiv Akt1, poate depinde, de asemenea, de keratine și extinderea cunoștințelor deja disponibile cu privire la rolul keratinelor ca schele de chaperone (van den și colab., 1999; Toivola și colab., 2010).

deși mutațiile K8 au fost implicate în progresia acută și cronică (Ku și colab., 2001) boli hepatice, acestea nu au fost direct legate de hepatocelular, pancreatic (Treiber și colab., 2006) sau orice alt carcinom. Până în prezent, singurul tip de keratină și tumoră pentru care o variantă specifică sau polimorfismul cu un singur nucleotid a fost asociat cu predispoziția cancerului este K5 în carcinomul bazocelular (Stacey și colab., 2009), ca o scanare a Asociației polimorfismului unic nucleotidic la nivelul genomului pentru variante comune de risc de carcinom bazocelular, a identificat substituția G138E în K5 ca conferind susceptibilitate la carcinomul bazocelular, dar nu la carcinomul cu celule scuamoase, melanomul cutanat sau trăsăturile de pigmentare echitabile. Având în vedere numărul tot mai mare de studii de Asociere la nivel de genom pentru diferite tipuri de cancer, este posibil ca variante suplimentare de keratină care influențează riscul specific de cancer să fie descoperite în viitorul apropiat.

rolul în reacția la medicamente

keratinele protejează celulele epiteliale de stresul mecanic, dar oferă și rezistență la alți factori de stres celulari care pot duce la moartea celulelor, inclusiv activarea receptorilor de moarte și medicamentele chimioterapeutice. De exemplu, șoarecii K8 – și K18-null, cărora le lipsesc filamentele intermediare de keratină în hepatocitele lor din cauza instabilității keratinei atunci când lipsește keratina parteneră, iar hepatocitele cultivate ex vivo de la șoarecii K8-null sunt mai sensibile la apoptoza mediată de Fas decât omologii lor de tip sălbatic (Gilbert și colab., 2001). În mod similar, o mutație K18 (Arg89Cys) care perturbă rețeaua de filamente de keratină predispune hepatocitele la leziuni apoptotice mediate de factorul de necroză tumorală (Ku și colab., 2003b). Aceste descoperiri arată în mod clar că K8 și K18 mediază rezistența la apoptoza indusă de Fas în ficat; cu toate acestea, ele pot fi, de asemenea, relevante pentru terapia cancerului, deoarece nivelurile de keratină sunt afectate de medicamente anticanceroase, cum ar fi mitoxantrona (MX) (Cress și colab., 1988) și doxorubicină (Hammer și colab., 2010) și agoniștii receptorilor proapoptotici pot avea activitate antitumorală selectivă, deoarece activarea căii de moarte a celulelor apoptotice extrinseci prin legarea ligandului apoptozei 2/ligandul inducător de apoptoză legat de factorul de necroză tumorală la receptorii de moarte înrudiți are ca rezultat apoptoza diferitelor tipuri de celule canceroase fără toxicitate semnificativă față de celulele normale (Ashkenazi, 2008; Gonzalvez și Ashkenazi, 2010).

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). Mai mult, proteina chemoatractantă monocitară-7 / MX, o linie celulară de cancer mamar uman selectată de MX, cu un fenotip de rezistență multidrog datorită supraexprimării proteinei rezistente la cancerul de sân, prezintă, de asemenea, niveluri ridicate de K8, care se sinergizează cu proteina rezistentă la cancerul de sân în creșterea rezistenței la medicamente, acționând probabil prin diferite mecanisme, deoarece ARN-ul anti-K8 cu ac de păr scurt inversează rezistența MX fără a promova acumularea intracelulară a medicamentului, așa cum face eliminarea proteinelor rezistente la cancerul de sân (Liu și colab., 2008b). Rezistența multidrog a celulelor monocitare chemoatractante protein-7 / MX este cel puțin parțial datorită aderenței lor crescute la matricea extracelulară, care este la rândul ei mediată de expresia K8 pe suprafața celulei, indicând faptul că modificările nivelului de expresie și localizarea celulară a K8 pot reduce în mod activ răspunsul la tratamentul cancerului (Liu și colab., 2008a). Rămâne de explorat dacă modularea farmacologică a keratinei poate fi utilizată ca adjuvant la chimioterapie pentru îmbunătățirea rezultatelor terapeutice.