Menținerea echilibrului: regenerarea celulelor părului urechii interne

Dr.Jennifer Stone, De La Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, de la Universitatea din Washington, discută despre ultimele sale cercetări care se concentrează pe regenerarea celulelor părului vestibular la rozătoare.
urechea internă a mamiferelor este un labirint de structuri senzoriale incredibil de complicate. Cohleea, o cavitate în formă de spirală, este o parte vitală a sistemului auditiv și transformă vibrațiile (produse de undele sonore) în impulsuri electrice care comunică creierului prin intermediul nervului auditiv.
sistemul vestibular, de asemenea parte a urechii interne, este esențial în menținerea orientării spațiale și a echilibrului. Este compus din trei canale semicirculare, fiecare orientate într-un plan diferit. În fiecare canal, fluidul se mișcă ca răspuns la mișcarea capului, declanșând mici receptori vestibulari ai celulelor părului care trimit semnale către creier și ochi prin intermediul neuronilor inervatori ai celulelor părului. Acest mecanism oferă mamiferelor un sentiment de echilibru și coordonare. Celulele de păr vestibulare pot fi împărțite în două subcategorii: tipul I și tipul II. Deși cunoștințele sunt limitate, cercetările sugerează că celulele de păr de tip I sunt mai potrivite pentru a detecta mișcările de înaltă frecvență decât celulele de păr de tip II.
degenerarea sistemului Vestibular
celulele părului și neuronii inervatori asociați cu organul vestibular sunt foarte vulnerabili la degenerare, care crește odată cu vârsta. De fapt, aproximativ 35% din populația Statelor Unite în vârstă de 40 de ani sau peste este afectată de o formă de tulburare a sistemului vestibular, iar consecințele pot fi devastatoare. Pacienții pot prezenta crize debilitante de vertij intens și dezechilibru. În plus, suferinzilor le este adesea dificil să se concentreze și să se lupte fizic pentru a efectua activități de rutină, provocând o mare suferință emoțională.

înțelegerea fundalului molecular care stă la baza diferențierii și regenerării celulelor părului este vitală dacă vrem să dezvoltăm terapii pentru tratarea tulburării vestibulare

opțiunile actuale pentru tratarea tulburărilor vestibulare sunt limitate și includ terapia de reabilitare vestibulară, medicația și chirurgia. Chiar și în cel mai bun caz, simptomele sunt doar îmbunătățite, nu vindecate. Singura modalitate prin care funcția vestibulară ar putea fi complet restaurată ar fi prin regenerarea celulelor părului și inervația nervoasă ulterioară.Dr. Stone și echipa sa explorează în prezent acest proces în profunzime și speră să dezvolte terapii mai eficiente pentru a trata tulburările vestibulare prin regenerarea celulară.
regenerarea celulelor părului
animalele non-mamifere răspund la leziuni vestibulare prin regenerarea celulelor de păr de tip I și de tip II. La păsări, amfibieni și pești, noi celule de păr apar prin mitoză (diviziunea celulară) a celulelor de susținere și diferențierea lor ulterioară în celule de păr. Celulele de păr de înlocuire la non – mamifere sunt, de asemenea, produse prin transdiferențiere directă-un proces non-mitotic prin care celulele de susținere sunt transformate fenotipic în celule de păr. La păsări, studiile au arătat că celulele regenerate devin inervate, restabilind funcția.cu toate acestea, într-un studiu recent, Dr.Stone și colegii săi au arătat că numai celulele de păr vestibulare de tip II se pot regenera la mamifere. Echipa a distrus celulele părului vestibular la șoarecii adulți prin introducerea genei distructive a receptorului toxinei difterice umane (DTR) în locusul genei Pou4f3. La șaizeci de zile după tratament, au descoperit că numărul celulelor părului a crescut semnificativ, în ciuda creșterii reduse a activității mitotice, sugerând că regenerarea a avut loc prin transdiferențierea directă a celulelor de susținere (mai degrabă decât mitoza).cu toate acestea, nu există dovezi care să sugereze că celulele de păr de tip I sunt înlocuite, iar Dr.Stone și echipa ei investighează acum proprietățile celulelor de păr de tip I pentru a înțelege dacă se pot regenera și ele.proprietățile unice ale celulelor de păr de tip II pentru a distinge unele dintre diferențele dintre cele două tipuri de celule de păr, Dr.Stone și colaboratorul său, R Inktummy Pujol, au folosit microscopia electronică confocală și de transmisie (TEM) pentru a studia structura celulelor de păr la șoarecii adulți. Spre deosebire de celulele de păr de tip I, celulele de păr de tip II au procese bazolaterale (unități de procesare) care sunt în contact fizic între ele, formând o rețea delicată. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a explica acest fenomen neobișnuit – poate conexiunea este pur și simplu pentru suport mecanic sau poate îmbunătățește comunicarea între celulele părului.
O idee mai radicală este că o legătură directă între populația de celule de păr ar putea regla homeostazia lor. Dr. Stone, în colaborare cu laboratorul lui Brandon Cox de la școala de Medicină a Universității Southern Illinois, a obținut dovezi că celulele de păr vestibulare de tip II suferă ‘turnover’ în condiții normale: celulele individuale de păr sunt eliminate din organele senzoriale și apoi înlocuite prin transdiferențierea celulelor de susținere. Spre deosebire de condițiile normale, distrugerea celulelor de păr determină celulele de susținere să producă de șase ori cantitatea de celule de păr de tip II de înlocuire. Această plasticitate (adaptabilitate) a organelor vestibulare poate ajuta la asigurarea menținerii funcției de echilibru la mamiferele adulte, poate chiar la om.

aproximativ 35% din populația Statelor Unite în vârstă de 40 de ani sau peste este afectată de o formă de tulburare a sistemului vestibular

baza moleculară a regenerării celulelor părului
înțelegerea fundalului molecular care stă la baza diferențierii și regenerării celulelor părului este vitală dacă dorim să dezvoltăm terapii pentru tratarea tulburărilor vestibulare.
‘Notch signaling pathway’ este deosebit de important în procesul de dezvoltare a celulelor părului în embrioni. Dr. Stone și echipa sa au arătat că această cale inhibă producerea unui factor cheie de transcripție Helix-loop-helix de bază care activează diferențierea celulelor părului, numit omolog atonal 1 (Atoh1).
în timpul dezvoltării embrionului, proteinele de semnalizare se leagă de receptorul ‘Notch’, situat pe celule nediferențiate, activând enzimele care scindează receptorul. Ulterior, proteina scindată activează genele care codifică alte proteine care inhibă Atoh1.pentru a determina dacă Atoh1 este reactivat după pierderea celulelor vestibulare ale părului, Dr.Stone și echipa sa au efectuat un studiu pe șoareci adulți utricles (un organ găsit în sistemul vestibular), în care celulele părului au fost distruse folosind neomicină. Interesant, echipa a detectat expresia Atoh1 în celulele de susținere la 4 zile după tratamentul cu neomicină. Aceste celule de susținere au suferit apoi transdiferențiere directă pentru a forma celule de păr foarte primitive.în plus, Dr.Stone a arătat că inhibarea căii de crestătură a dus la o creștere a nivelurilor de Atoh1, iar celulele de susținere au progresat în etapele ulterioare ale diferențierii celulelor părului. Din nou, însă, aceste noi celule de păr nu erau pe deplin funcționale – le lipsea maturarea și inervația mănunchiului de păr. Dr. Stone lucrează cu un consorțiu de oameni de știință internaționali, proiectul de restaurare a auzului, finanțat de Fundația pentru sănătatea auzului, pentru a determina semnale suplimentare care reglează regenerarea celulelor părului la șoarecii adulți.cercetările viitoare ale Dr. Stone sunt extrem de promițătoare, indicând faptul că celulele de păr adulte de mamifere au potențialul de a se regenera prin conversia fenotipică a celulelor de susținere. Cu toate acestea, multe întrebări rămân fără răspuns. De exemplu, care sunt procesele moleculare implicate în reglarea maturării celulelor părului? Există modalități prin care putem iniția regenerarea celulelor de păr de tip I? Și, ce mecanisme moleculare stau la baza diversității celulelor vestibulare?
depășirea acestor obstacole ne va duce cu un pas mai aproape de dezvoltarea terapiilor de înlocuire a celulelor părului utilizate pentru tratarea tulburărilor vestibulare și îmbunătățirea vieții a mii de suferinzi.