Nitroderm TTS 5 / Nitroderm TTS 10

Farmacologie: farmacodinamică: nitroglicerina relaxează mușchiul neted în tot corpul. În sistemul vascular acționează în principal asupra venelor sistemice și accessorily asupra arterelor coronare mari.
nitroglicerina la doze mici este bioactivată prin activitatea aldehidei dehidrogenazei mitocondriale și este transformată în nitriți și metaboliți denitrați (1, 2-gliceril dinitrat, 1-3-gliceril dinitrat) prin reductaza azotată organică dependentă de glutation. Nitritul este activat în continuare prin citocrom oxidază sau disproporționare acidă în spațiul intermembranar (H+), producând în cele din urmă oxid nitric (NO) sau o specie înrudită, care activează guanilil ciclaza solubilă și declanșează semnalizarea guanozin monofosfatului ciclic (cGMP) prin proteina kinază dependentă de cGMP, ceea ce determină relaxarea. Dinitratul de gliceril, mononitratul și nitroglicerina la doze mari sunt bioactivate de enzima(enzimele) P450 în reticulul endoplasmatic neted, producând direct NO, care provoacă relaxare.
în angina pectorală un mecanism fundamental de acțiune al nitroglicerinei este o creștere a capacității venoase (gruparea venoasă) care duce la o revenire scăzută a sângelui în inimă. Aceasta scade presiunea diastolică a ventriculului stâng (preîncărcare) și, prin urmare, volumul de umplere, care la rândul său scade necesarul de oxigen miocardic în repaus și mai ales în timpul exercițiului fizic, sporind astfel capacitatea de efort.
în circulația arterială coronariană nitroglicerina dilată atât conductanța extramurală, cât și vasele mici de rezistență. Medicamentul pare să redistribuie fluxul sanguin coronarian către subendocardul ischemic prin dilatarea selectivă a vaselor epicardice mari. De asemenea, poate dilata stenozele cauzate de ateromul excentric. În plus, nitroglicerina relaxează vasospasmul, fie spontan, fie indus de ergonovină.
nitroglicerina dilată în funcție de doză patul vascular arteriolar, scăzând astfel rezistența vasculară sistemică (postîncărcare) și tensiunea peretelui sistolic al ventriculului stâng și reducând în continuare consumul de oxigen miocardic.
regimurile de dozare pentru majoritatea medicamentelor utilizate cronic vizează concentrații plasmatice care depășesc continuu concentrația minimă eficientă, dar această strategie este probabil inadecvată pentru nitrații organici. Deși unele studii clinice bine controlate care utilizează testarea toleranței la efort au arătat că eficacitatea este menținută atunci când plasturii sunt purtați continuu, majoritatea au raportat dezvoltarea toleranței (adică atenuarea efectului măsurată prin testarea exercițiilor fizice) în prima zi. După cum se poate aștepta din motive farmacologice, toleranța este observată și la doze transdermice mari care depășesc 4 mg/h.
eficacitatea nitraților organici este restabilită după un interval fără nitrați. Cel mai scurt interval fără medicamente suficient pentru a restabili răspunsul nu a fost definit. Intervalele de 8 până la 12 ore sunt cunoscute a fi suficiente, intervale mai scurte nu au fost complet studiate. Când se administrează în conformitate cu un regim intermitent, dozele de Nitroderm TTS care eliberează 0,4-0,8 mg/h (20-40 cm2) au arătat o capacitate crescută de efort timp de 8 până la 12 ore.
datele din studiile clinice controlate sugerează că utilizarea intermitentă a nitraților poate fi asociată cu o scădere a toleranței la efort comparativ cu placebo în ultima parte a intervalului fără nitrați; relevanța clinică a acestei observații este necunoscută (vezi Precauții).
în insuficiența cardiacă cronică acțiunea venodilatatoare a nitroglicerinei scade presiunea crescută de umplere a ventriculului stâng, menținând în același timp sau crescând ușor debitul cardiac. În această indicație, efectele benefice ale nitroglicerinei sunt limitate la insuficiență cardiacă severă, cu simptome predominante de congestie venoasă pulmonară datorită unei creșteri pronunțate a presiunii de umplere a ventriculului stâng. În cazul în care se dorește îmbunătățirea volumului accidentului vascular cerebral, se recomandă tratamentul combinat cu un vasodilatator arterial, cum ar fi hidralazina.
studii clinice: Nitroderm TTS este un produs stabilit.
farmacocinetica: nitroglicerina TTS: absorbție: După aplicarea unică a Nitroderm TTS, concentrațiile plasmatice de nitroglicerină ating un platou în decurs de 2 ore, care se menține pe perioada de aplicare recomandată. Înălțimea acestui platou este direct proporțională cu dimensiunea zonei de eliberare a medicamentului din sistem. Aceleași niveluri plasmatice sunt atinse indiferent dacă sistemul este aplicat pe pielea brațului, pelvisului sau pieptului. Nivelurile scad rapid după îndepărtarea plasturelui. Acumularea nu are loc la aplicarea repetată a Nitroderm TTS.
nitroglicerina: distribuție: Fracția de legare a proteinelor plasmatice este de 61-64%, pentru nitroglicerină, 23% și 11% pentru 1, 2-gliceril dinitrat și respectiv 1, 3-gliceril dinitrat.metabolizare: substanța activă este rapid biotransformată în gliceril dinitrați și mononitrați) de către nitrat reductaza organică dependentă de glutation în ficat. În plus, și probabil mai important, studiile in vitro au arătat că eritrocitele umane sunt, de asemenea, un loc de biotransformare printr-un proces enzimatic dependent de sulfhidril și interacțiunea cu hemoglobina redusă. În eritrocitele umane, valoarea redusă a hemoglobinei pare să joace un rol major în activitatea metabolică și, prin urmare, este necesară prudență la pacienții cu anemie.în studiile pe animale s-a constatat că țesuturile vasculare extrahepatice (vena femurală, vena cavă inferioară, aorta) joacă, de asemenea, un rol important în metabolismul nitroglicerinei, o constatare care este în concordanță cu clearance-ul sistemic mare observat cu nitrații. De asemenea, sa demonstrat in vitro că biotransformarea nitroglicerinei are loc concomitent cu relaxarea musculară netedă vasculară; această observație este în concordanță cu ipoteza că biotransformarea nitroglicerinei este implicată în mecanismul vasodilatației induse de nitroglicerină.excreția: nitroglicerina este excretată pe cale renală sub formă de metaboliți ai dinitratului și mononitratului, glucuronoconjugați și glicerol. Timpul de înjumătățire prin eliminare al nitroglicerinei, 1,2-gliceril dinitratului și mononitratului de gliceril este de 10, 30-60, respectiv 5-6 minute.
Toxicologie: date de siguranță non-clinice: Mutagenitate: testele standard de mutagenitate au furnizat rezultate contradictorii in vitro. Studiile pe culturi celulare și in vivo nu au evidențiat nicio dovadă a activității mutagene a nitroglicerinei și, prin urmare, utilizarea acesteia este considerată lipsită de potențial genotoxic la expuneri relevante pentru om.carcinogenitate: studiile dietetice la rozătoare au condus la concluzia că nitroglicerina nu are efecte cancerigene relevante pentru intervalul de doze terapeutice la om.
toxicitatea asupra funcției de reproducere: nu s-au efectuat studii de teratologie la animale cu sisteme transdermice de nitroglicerină.la șobolani și iepuri s-au efectuat studii convenționale de reproducere care au implicat căile de administrare orală, intravenoasă, intraperitoneală și dermică (sub formă de unguent) a nitroglicerinei.nitroglicerina nu a prezentat potențial teratogen la aceste animale.