PMC

comentariu

studiul lui Ahn și colab. demonstrează încă o dată că faptele pe care clinicienii le știu cu toții, după o reflecție ulterioară, pur și simplu nu pot fi adevărate, așa cum demonstrează dovezile științifice adunate cu atenție. Clinicienii știu cu toții că, în general, timpul de înjumătățire al fenitoinei este de aproximativ 22 de ore și că volumul de distribuție al fenitoinei este de aproximativ 0,75 L/kg (1,2). Aceste ipoteze ghidează deciziile clinice, cum ar fi frecvența dozelor zilnice recomandate de fenitoină și calculele modificărilor dozelor pentru a atinge nivelurile serice vizate.

investigațiile farmacocineticii fenitoinei în literatura de specialitate mai veche sunt reprezentate în mare parte de studii acute, mai degrabă decât la starea de echilibru, care utilizează adesea doze mici, care sunt mai probabil asociate cu un timp de înjumătățire mai scurt. În plus, există puține studii asupra pacienților din cea mai veche categorie de vârstă (adică peste 84 de ani), când metabolismul medicamentului se poate schimba.

studii mai recente ale fenitoinei s-au concentrat pe diferențele dintre populația de pacienți și metabolismul individual al medicamentelor, adesea în timpul consumului cronic de droguri. Influențele farmacogenetice asupra metabolismului medicamentului sunt acum apreciate pe scară largă, polimorfismele din gena pentru citocromul P450 2C19 (CYP2C19) fiind responsabile pentru cea mai mare variabilitate interindividuală în manipularea fenitoinei (3). Populațiile specifice prezintă variații semnificative ale farmacocineticii. De exemplu, pacienții cu leziuni cerebrale traumatice severe, acute au prezentat modificări subacute semnificative clinic în metabolismul fenitoinei, cu diferențe în Vmax (rata maximă de metabolizare) de 400% care apar în primele 2 săptămâni de traumă (4). De asemenea, au fost documentate creșteri posttraumatice semnificative și rapide ale fracțiilor libere medii de fenitoină, de la 17% în ziua 1 la 24% în ziua 10 (4). Modificările în timpul sarcinii sunt bine cunoscute (5).

studiul lui Ahn și colab. atrage de la două grupuri de oameni pe terapia cronică fenitoină: în general, persoanele sănătoase care trăiesc în comunitate și persoanele în vârstă relativ sănătoase din casele de îngrijire medicală. Studiul a înrolat 18 persoane mai tinere cu vârsta cuprinsă între 18 și 64 de ani și 63 de subiecți mai în vârstă: 45 între 65 și 75, 18 între 75 și 84 și 10 care aveau 85 de ani sau mai mult. În ziua perfuziei, protocolul de studiu a permis subiecților să rămână la doza obișnuită de fenitoină, dar a înlocuit 100 mg din doza obișnuită de dimineață cu fenitoină marcată radioactiv. Medicamentul marcat a fost administrat intravenos sau intramuscular, evitând diferențele individuale în absorbția medicamentului gastro-intestinal. Nivelurile libere și nelegate au fost măsurate în următoarele 192 de ore. Concentrațiile serice totale ale tuturor subiecților au rămas stabile, deoarece nivelurile dozei unice marcate s-au diminuat în următoarele 196 de ore.

constatările semnificative ale acestui studiu constau atât în respingerea unor credințe despre utilizarea fenitoinei la vârstnici, cât și în confirmarea concludentă a altor date. De exemplu, clearance-ul fenitoinei (și, prin urmare, timpul de înjumătățire) nu pare să se modifice semnificativ de-a lungul duratei de viață a adulților, deși studiile mai vechi au sugerat că modificările farmacocinetice legate de vârstă necesită doze mai mici la vârstnici. În schimb, în studiul efectuat de Ahn și colegii săi, a existat o reducere dramatică a clearance-ului fenitoinei la subiecții de toate vârstele cu concentrații serice inițiale mai mari ale medicamentului. La o concentrație serică de 5 g/dL, timpul mediu de înjumătățire a fost de 23,3 ore, în timp ce la o concentrație de 25 g / dL, timpul de înjumătățire a urcat la 68,5 ore. Această constatare sugerează că administrarea de fenitoină o dată pe zi este rezonabilă și că perioada de timp pentru atingerea unui nou nivel seric după o modificare a dozei poate dura 2 săptămâni sau mai mult. Studiul a arătat că volumul de distribuție al fenitoinei nu s-a modificat de-a lungul duratei de viață și că este mai aproape de 0,894 decât de 0,7 L/kg citat în textele standard. De asemenea, fracțiunea nelegată a medicamentului părea să fie stabilă odată cu îmbătrânirea, contrar înțelepciunii populare, care prezice niveluri medii mai mici de albumină serică (și astfel fracții libere mai mari de fenitoină) la vârstnici (6).cu toate acestea, proiectarea acestui studiu poate limita aplicabilitatea constatărilor sale în practica clinică zilnică, deoarece problema crucială a biodisponibilității a fost evitată prin utilizarea administrării parenterale a medicamentului marcat. În timp ce stabilitatea clearance-ului fenitoinei și a volumului de distribuție este demonstrată convingător de studiu, problema posibilelor modificări ale absorbției orale a medicamentului cu vârsta este încă fără răspuns. În plus, unii subiecți au fost extrași dintr-o populație selectată de rezidenți la domiciliu, iar proporția relativă a acestor rezidenți în fiecare grupă de vârstă studiată nu este furnizată. Subiecții vârstnici au fost examinați pentru a include doar cei considerați a fi” relativ sănătoși”, un termen nedefinit pentru un grup care include cel puțin unii indivizi incapabili să se îngrijească în comunitate. Pacienții din studiu nu au luat medicamente ” cunoscute pentru a interacționa cu fenitoina.”După cum recunosc autorii, această restricție poate limita aplicabilitatea constatărilor lor la persoana în vârstă tipică cu epilepsie, care poate fi pe polifarmacie sau suferă de ineficiențe legate de vârstă în funcția renală sau hepatică.

cum ar putea răspunde clinicianul la noile descoperiri din acest studiu? Datele farmacocinetice, cel puțin de la această populație relativ sănătoasă, susțin puternic utilizarea unei doze o dată pe zi de fenitoină la orice vârstă, dacă se dorește. În plus, ei sugerează că verificarea nivelului seric al fenitoinei mai devreme de 2 săptămâni după modificarea dozei, fie la adulții mai în vârstă, fie la cei mai tineri, va subestima efectul modificării. În cele din urmă, rezultatele susțin utilizarea unui volum mai mare de distribuție la calcularea efectelor modificărilor de dozare ale fenitoinei.

poate că există o altă lecție care trebuie spicuită din publicarea acestei lucrări: ceea ce clinicienii știu cu toții poate fi foarte dificil de modificat. Un studiu farmacocinetic anterior efectuat atât la adulți tineri, cât și la vârstnici, utilizând practic același protocol de studiu, a constatat, de asemenea, un timp de înjumătățire prin eliminare neașteptat de lung la adulții de toate vârstele (7). Această constatare a fost adevărată nu numai pentru fenitoină (40-50 ore), ci și pentru carbamazepină (21 ore, comparativ cu cele citate de obicei 12-17 ore). Date similare sunt citate într-un text mai vechi și definitiv privind medicamentele antiepileptice (adică un timp de înjumătățire al fenitoinei de peste 69 de ore la o concentrație serică de 40 mcg/mL), totuși majoritatea practicienilor se bazează pe ceea ce știe toată lumea (8). Poate lucrarea lui Ahn și colab. va servi ca o voce corectivă.