PMC

discuție

intoxicația cu hidroxiclorochină și clorochină are ca rezultat hipokaliemie și interval QRS lărgit care duce la tahicardie ventriculară, iritabilitate cardiacă din blocarea canalelor de sodiu și potasiu . Neurotoxicitatea, inclusiv convulsiile și hipotensiunea arterială, este, de asemenea, frecventă. Intoxicațiile cu hidroxiclorochină și clorochină sunt relativ rare în SUA; cu o atenție sporită a mass-media axată pe utilizarea sa potențială pentru tratarea și prevenirea bolii COVID-19, cu toate acestea, anticipăm o prevalență crescută a otrăvirii neintenționate și intenționate de la acești agenți. Chiar dacă utilizarea sa este acum descurajată în majoritatea circumstanțelor clinice legate de COVID-19 pe baza datelor mai noi, este posibil să existe încă o ofertă mare în case datorită popularității sale la începutul pandemiei. Furnizorii de servicii medicale ar trebui să recunoască caracteristicile clinice ale otrăvirii cu hidroxiclorochină și să înțeleagă intervențiile medicale care îmbunătățesc rezultatele la acești pacienți potențial instabili.

hidroxiclorochina este o 4-aminochinonă administrată oral, care a fost sintetizată pentru prima dată prin introducerea unei grupări hidroxil în clorochină și s-a demonstrat că este cu aproximativ 40% mai puțin toxică decât clorochina la modelele animale . Având în vedere toxicitatea sa mai scăzută și disponibilitatea mai rapidă, hidroxiclorochina este preferată în tratamentul malariei și artritei reumatoide. Cu toate acestea, cele două medicamente au proprietăți structurale, terapeutice, farmacocinetice și toxicologice similare. Prin urmare, utilizarea prelungită a hidroxiclorochinei sau supradozajul pot avea efecte depresive potențial fatale asupra miocardului, similare cu cele cauzate de clorochină . Drept urmare, cele două medicamente au caracteristici clinice aproape identice ale otrăvirii, iar managementul recomandat este același pentru ambele medicamente . După administrarea orală, absorbția este rapidă și aproape completă; distribuția rapidă în organism duce la efecte cardiace și neurotoxice care se dezvoltă la 30 de minute după ingestie. Are un volum mare de distribuție (5522 L), este metabolizat în ficat și excretat pe cale renală .

hidroxiclorochina crește pH-ul lizozomal în celulele care prezintă antigen și scade semnalizarea receptorului asemănător taxei, caracteristici care îl fac un medicament atractiv pentru afecțiunile inflamatorii cronice, cum ar fi artrita reumatoidă. Hidroxiclorochina inhibă glicozilarea enzimei-2 de conversie a angiotensinei (ACE2), un receptor de suprafață celulară despre care se crede că facilitează intrarea SARS-nCoV-2 în celule . Recent, capacitatea hidroxiclorochinei de a regla această cale inflamatorie a fost postulată pentru a îmbunătăți supraviețuirea la persoanele cu sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) cauzată de noul coronavirus SARS-nCoV-2 . Hidroxiclorochina își exercită toxicitatea prin blocarea canalelor de sodiu cardiace și cerebrale. Această blocadă competitivă este puternică, rezultând întârzieri de depolarizare în miocitele cardiace și manifestându-se ca un complex QRS lărgit peste 100 ms pe ECG. În doze mari, hidroxiclorochina leagă, de asemenea, canalele cerebrale de sodiu, ducând la convulsii epileptiforme și la mușchii scheletici, ducând la slăbiciune. Moartea are loc în stabilirea disritmiilor ventriculare și a convulsiilor intratabile.

evaluarea de laborator ar trebui să examineze alți co-ingestanți potențiali și să includă un panou metabolic de bază cu accent pe concentrațiile de potasiu. Concentrațiile de hidroxiclorochină sau clorochină nu sunt disponibile imediat și nu sunt utile în ghidarea tratamentului. Trebuie obținut un ECG pentru a evalua efectele blocării canalelor de sodiu și hipokaliemiei. Istoricul, prezența caracteristicilor cheie ale examenului fizic, hipokaliemia (undele U), un complex QRS prelungit și intervalul QTc pe ECG ar trebui să determine clinicianul să ia în considerare posibilitatea otrăvirii din hidroxiclorochină.

tratamentul centrelor moderate și severe de otrăvire cu hidroxiclorochină are două caracteristici predominante. În primul rând, îngrijirea de susținere și gestionarea căilor respiratorii, inclusiv resuscitarea volumului cristaloid IV, sunt importante pentru a permite clearance-ul renal al hidroxiclorochinei. În plus, intubația orotraheală timpurie la persoanele cu slăbiciune musculară sau convulsii poate îmbunătăți supraviețuirea . La persoanele care au intoxicație ușoară manifestată prin hipokaliemie ușoară și o anumită prelungire a QTc fără sedare sau slăbiciune, poate fi suficientă îngrijirea agresivă de susținere cu înlocuirea potasiului și monitorizarea atentă a QTc pe telemetrie.

înlocuirea potasiului trebuie să apară la începutul cursului clinic, deoarece supradozele de hidroxiclorochină și clorochină pot provoca hipokaliemie profundă. Acest lucru poate fi confundat și exacerbat dacă se inițiază perfuzii de bicarbonat de sodiu pentru a menține QRS < 100 ms și/sau perfuzie cu epinefrină pentru a menține presiunea arterială sistolică adecvată. În cazul nostru, hipokaliemia severă a precedat orice inițiere a tratamentului cu acești agenți, susținând în continuare relația cauzală a hipokaliemiei cu intoxicația cu hidroxiclorochină. Majoritatea instituțiilor au orientări de înlocuire a electroliților IV care limitează cantitatea de înlocuire parenterală a potasiului într-o anumită perioadă. Cu toate acestea, căile tradiționale de înlocuire IV pot fi inadecvate pentru a contracara efectul sinergic al intoxicației cu hidroxiclorochină și al hipokaliemiei induse de tratament; pot fi necesare potasiu oral suplimentar pe o bază ad-hoc—împreună cu monitorizarea frecventă—pentru a se asigura că concentrațiile serice sunt suficient de ridicate și pentru a minimiza riscul de disritmii ventriculare (Fig. 1). Monitorizarea post-otrăvire ar trebui să includă evaluarea hiperkaliemiei după apariția schimbărilor intracelulare de potasiu. Cărbunele activat administrat oral poate spori clearance-ul biliar al hidroxiclorochinei și poate reduce toxicitatea, dar trebuie luat în considerare numai dacă pacientul este treaz, alert și cooperant . Convulsiile, deprimarea respiratorie sau alterarea stării mentale pot duce la aspirarea cărbunelui activat. Riscurile și beneficiile trebuie evaluate înainte de administrare.

a doua componentă implică terapie direcționată cu doze mari de diazepam IV și epinefrină. Doza recomandată de diazepam implică administrarea în bolus IV de 1-2 mg/kg greutate corporală, urmată de o perfuzie continuă de 1-3 mg / kg pe parcursul a 24 de ore . Doza recomandată de epinefrină este de 0,25 mcg/kg/minut, titrând la o tensiune arterială sistolică > 90 mmHg . Aceste medicamente afectează în mod direct mecanismele farmacologice prin care hidroxiclorochina își exercită toxicitatea . Deși mecanismul prin care diazepamul abordează anomaliile de conducere cardiacă din hidroxiclorochină este controversat, modelele animale de supradozaj cu clorochină demonstrează că atunci când se administrează diazepam, concentrațiile de clorochină din sângele integral cresc, în timp ce concentrațiile de miocite cardiace de clorochină scad . Acest lucru sugerează că diazepamul poate Media deplasarea clorochinei din canalele de sodiu din inimă . În al doilea rând, diazepamul poate exercita un efect antiaritmic prin legarea receptorilor GABA ai miocitelor cardiace, deși această ipoteză nu explică de ce alte benzodiazepine nu au eficacitate în tratarea otrăvirii cu clorochină . În ciuda acestui fapt, un studiu dublu-orb, placebo, controlat caz de perfuzie cu diazepam, comparativ cu îngrijirea standard de susținere, a sugerat că adăugarea de diazepam nu modifică cursul pacienților cu intoxicație moderată cu clorochină . Această investigație a inclus numai persoanele cu supradozaj moderat, fără disritmii semnificative, convulsii sau hipotensiune arterială la prezentare. Este plauzibil ca la persoanele mai grav otrăvite, diazepamul poate avea un beneficiu suplimentar de mortalitate sau morbiditate. Epinefrina crește inotropia și îmbunătățește debitul cardiac în inima otrăvită cu hidroxiclorochină. Având în vedere volumul său mare de distribuție și legarea semnificativă de proteine, hidroxiclorochina nu poate fi eliminată prin hemodializă . Emulsia lipidică intravenoasă (ILE) a fost, de asemenea, sugerată ca tratament, acționând ca o „chiuvetă lipidică” și redistribuind hidroxiclorochina lipofilă din țesuturi în plasmă . Cu toate acestea, ILE poate exercita un efect paradoxal prin scoaterea toxinelor din intestin și creșterea circulației sistemice a acestora. Deoarece efectul marginal al hemodializei și ILE este neclar, dacă nu paradoxal dăunător, consensul actual recomandă împotriva utilizării lor, mai ales dacă starea pacientului se îmbunătățește sau rămâne stabilă cu terapia standard . În acest caz, utilizarea leucovorinei pentru a aborda potențialele intoxicații concomitente cu metotrexat nu a afectat farmacodinamica și toxicocinetica hidroxiclorochinei .

ca și în terapia cu doze mari de insulină euglicemică pentru supradozele de blocante ale canalelor de calciu, inițierea unor doze mari de bolusuri și perfuzii cu diazepam poate fi dificilă pentru unii medici. Recomandăm comunicarea timpurie cu farmaciștii spitalicești și recunoașterea provocărilor logistice ale pregătirii unei perfuzii continue cu diazepam. În cazul nostru, a fost comandată o perfuzie continuă de diazepam la 1 mg/kg pe parcursul a 24 de ore, dar s-au întâlnit considerente de siguranță și operaționale, obligându-ne să urmăm o strategie alternativă de administrare a dozelor IV intermitente de 6.5 mg diazepam la fiecare 2 ore timp de 24 de ore. Deși o perfuzie continuă cu diazepam rămâne standardul de îngrijire, este posibil ca această intervenție să nu fie disponibilă din mai multe motive. Diazepamul are un timp de înjumătățire lung (33-45 ore) cu un metabolit activ, nordiazepam (timp de înjumătățire 87 ore), iar formularea IV conține 40% propilen glicol . Pacienții care necesită regimuri de diazepam în doze mari trebuie monitorizați pentru acidoză lactică, pentru care pacienții cu insuficiență renală sau hepatică prezintă un risc crescut . Datorită lipofilicității sale ridicate, diazepamul nu se încorporează bine în soluție și este adsorbit de pungi de perfuzie din plastic standard, rezultând mai puține medicamente administrate pacientului . Diluarea în fluide IV, mai ales dacă este efectuată la noptieră din cauza nevoii emergente de perfuzie pe parcursul a 30 de minute, poate provoca precipitarea medicamentului din soluție . Prin urmare, este posibil ca o perfuzie cu diazepam să fie preparată nediluată într-un recipient din sticlă, care este rar disponibil . Din fericire, acest caz demonstrează că bolusurile IV intermitente ale diazepamului pot obține rezultatul dorit de îmbunătățire a complexului QRS și a intervalului QTc și prevenirea disritmiilor.

dacă injecția de diazepam nu este disponibilă din cauza lipsei de medicamente sau dacă achiziția ar duce la o întârziere semnificativă a tratamentului, fenobarbitalul poate fi, de asemenea, luat în considerare . Nu se cunoaște eficacitatea terapiei alternative cu benzodiazepine în ameliorarea anomaliilor ECG În supradozajul cu hidroxiclorochină. În timp ce alte benzodiazepine, cum ar fi midazolamul, pot fi utilizate pentru a obține sedare la persoanele intubate, nu se știe dacă aceste benzodiazepine vor fi eficiente în abordarea anomaliilor de conducere cardiacă descrise în intoxicația cu hidroxiclorochină.

acest caz a avut mai multe limitări. În primul rând, nu am reușit să obținem un nivel de hidroxiclorochină confirmator; deoarece acest lucru nu ajută la ghidarea îngrijirii clinice, accentul a fost pus pe gestionarea agresivă a acestui pacient. Fără un nivel cantitativ, este dificil să se califice severitatea ingestiei acestui pacient. Cu toate acestea, încurajăm toxicologii medicali și medicii care se confruntă cu persoane cu otrăvire cu hidroxiclorochină să utilizeze examenul fizic, analiza de laborator și ECG pentru a ghida alegerea terapiilor pentru acești pacienți. În al doilea rând, nu am obținut un ecran toxicologic cuprinzător pentru a descrie absența altor medicamente de abuz la acest pacient. Am considerat că istoricul furnizat de pacient și familie și prezența rezultatelor examenului în concordanță cu otrăvirea cu hidroxiclorochină au fost suficient de fiabile pentru a iniția terapia specifică hidroxiclorochinei.în general, acest caz demonstrează importanța recunoașterii rapide și a tratamentului otrăvirii cu hidroxiclorochină. Anticipăm că clinicienilor li se poate cere să recunoască și să gestioneze acest toxidrom în frecvență crescândă, deoarece atenția asupra hidroxiclorochinei, deoarece farmacoterapia potențială pentru boala COVID-19 poate fi popularizată, în ciuda unei îngrijorări crescânde cu privire la creșterea mortalității asociate cu acest tratament . Diverși lideri mondiali au susținut în mod repetat utilizarea hidroxiclorochinei pentru a gestiona boala COVID-19, în ciuda lipsei unor date riguroase ale studiilor clinice care să susțină utilizarea acesteia. Anecdotele personale ale liderilor mondiali pot avea efectul nedorit de a promova utilizarea hidroxiclorochinei în tratamentul și prevenirea COVID-19. În plus față de asocierea utilizării hidroxiclorochinei în contextul pandemiei COVID-19, este important să se recunoască surse unice de expunere la clorochină, cum ar fi curățătorii de acvariu (fosfat de clorochină) și să se inițieze un tratament prompt pentru persoanele care prezintă constatări în concordanță cu toxicitatea.