PMC
discuție
în acest studiu, asc24/CMI de vancomicină a fost modelată la copiii cărora li s-au administrat dozele recomandate pediatrice de 40 mg/kg și zi sau 60 mg/kg și zi într-o gamă de valori CMI. În analiză au fost utilizate două metode separate de calcul. Cu o doză de 40 mg/kg și zi, valoarea țintă ASC24/CMI a >400 a fost atinsă numai atunci când CMI a izolatelor MRSA a fost de 0, 5 hectolitri/ml. Pentru izolatele MRSA cu MIC 1.0, ASC24 / MIC a fost întotdeauna<400 la această doză. La o doză de 60 mg/kg și zi, capacitatea de a atinge ASC24/MIC >400 a fost mult îmbunătățită dacă MIC a fost de 1, 0 hectolitri/ml. Dar, în cazul în care CMI a fost de 2,0%/ml, doza de 60 mg/kg și zi a prezis încă ASC24/CMI cu mult sub 400. Acordul general al ambelor metode în acest studiu conferă validitate rezultatelor.
al nostru este primul studiu care examinează asc24 / MIC vancomicină în tratamentul infecției cu MRSA la copii. Extinderea literaturii la animale și adulți sugerează cu tărie că ASC24 / MIC este cea mai bună măsură a activității vancomicinei și obținerea unui ASC24/MIC > 400 are ca rezultat rezultate optime pentru tratamentul infecțiilor invazive cu MRSA(9, 11). Dacă această relație se aplică copiilor nu este încă determinată. Studiile clinice care evaluează ASC24 / MIC și rezultatul clinic la copii vor fi importante, deoarece încercăm să optimizăm terapia cu vancomicină la această populație.Vancomicina este frecvent utilizată pentru tratamentul infecțiilor cu MRSA invazive suspectate sau dovedite la copii, dar studiile care examinează farmacocinetica sa la această populație sunt limitate. În prima noastră abordare pentru predicția ASC24 / MIC la copii, am folosit estimări ale clearance-ului vancomicinei din patru studii pediatrice(15-18). Toate cele patru au prezis valori similare ale vancomicinei ASC24/MIC, dar cele prezise de Schaad și colab. au fost ușor mai mici pentru fiecare predicție, având în vedere estimarea mai mare a clearance-ului. De remarcat, două dintre celelalte studii au inclus sugari(15, 16). Având în vedere că funcția renală la sugari este redusă în comparație cu copiii, iar calea principală de eliminare a vancomicinei este rinichiul, clearance-ul vancomicinei raportat din aceste două studii subestimează probabil clearance-ul adevărat al vancomicinei la copii. Prin urmare, predicțiile din aceste două studii pot supraestima ASC24/MIC. Cea de-a doua abordare a noastră care utilizează modele predictoare ale clearance-ului vancomicinei a fost, în general, în acord cu valorile ASC24/CMI calculate folosind estimările clearance-ului vancomicinei din literatura de specialitate pediatrică. Singura excepție a fost pentru trei dintre modelele de predicție care nu au atins ASC24/MIC >400 în mod specific la copiii mai mici la o doză de 60 mg/kg și zi și MIC de 1, 0 hectolitri/ml (figura 1b). Dintre aceste trei, Modelul Birt și Rodvold au calculat componente ale clearance-ului non-renal foarte mari, puțin probabil să fie observate la copiii mici (23, 25), în timp ce modelul Ambrose a exprimat clearance-ul vancomicinei ca fiind egal cu clearance-ul creatininei(24) (vezi apendicele). Se așteaptă ca aceste abordări să influențeze rezultatele spre subestimarea ASC24/MIC.
analiza noastră reprezintă munca de modelare de bază și nu datele pacientului. Modelarea permite o perspectivă inițială fără costuri, timp și posibile probleme de siguranță asociate cu studii clinice pediatrice suplimentare. Datele reale raportate de studiu de la pacienții pediatrici au fost utilizate pentru majoritatea calculelor. Din păcate, literatura farmacocinetică și farmacodinamică privind utilizarea vancomicinei la copii este limitată, iar o mare parte din datele raportate provin din populații de studiu combinate de sugari și copii. Mai mult, s-au făcut ipoteze pentru modelele predictoare ale vancomicinei CL, deoarece majoritatea modelelor predictoare au fost derivate din datele adulților. Cu toate acestea, aceste două prejudecăți potențiale ale populației ar fi de așteptat să ne distorsioneze rezultatele către valori mai mari ale ASC24/CMI, deoarece atât sugarii, cât și adulții au în general o funcție renală scăzută în comparație cu copiii. Cu toate acestea, va fi important să se valideze nivelurile ASC24/MIC la copii.
concentrațiile plasmatice minime de vancomicină sunt recomandate de rutină pentru a optimiza dozarea și pentru a monitoriza toxicitatea. Au fost sugerate jgheaburi țintă de 5-15%/ml pentru infecțiile cu MRSA non-SNC (24). Cu toate acestea, odată cu apariția mic fluaj și având în vedere rapoartele tot mai mari de eșecuri de tratament, au fost făcute recomandări pentru obținerea unor jgheaburi serice de vancomicină de 15-20%/ml pentru anumite populații adulte(10). Raportările concentrațiilor plasmatice minime de vancomicină cu doze standard la copii sugerează că sunt frecvente concentrații minime substanțial mai mici. Într-un studiu efectuat la sugari și copii tratați pentru infecții stafilococice suspectate, vancomicina 40 mg/kg și zi împărțită la fiecare 6 ore a atins jgheaburi de gol (5-15%/ml) la numai 45% dintre pacienții de control(15). La acei pacienți cu malignitate, 88% dintre pacienți au necesitat >60 mg/kg și zi pentru a atinge aceste obiective. În mod similar, într-un studiu realizat de Glover și colab.(30), pacienții din unitatea de terapie intensivă pediatrică cu funcție renală normală au necesitat o doză medie de 60 mg/kg/zi pentru a atinge un nivel minim mediu de 7,8 hectolitri/ml. Aceste date susțin ideea că o doză inițială de vancomicină de 40 mg/kg și zi este puțin probabil să atingă niveluri crescute semnificativ de vancomicină la copii.
în timp ce valorile serice crescute sunt în general asociate cu o ASC mai mare, valorile serice minime nu reflectă direct ASC. Doza minimă depinde în mare măsură de intervalul de administrare (adică, pentru doza zilnică dată, un interval mai lung de administrare determină o doză minimă). Prin urmare, ajustarea dozelor în funcție de doza administrată în monoterapie poate induce în eroare din punct de vedere clinic. Dacă expunerea la vancomicină (adică. ASC) la copii se dovedește a fi importantă, apoi vor trebui dezvoltate metode practice Clinic de măsurare a ASC la copii.
rapoartele recente ale eșecurilor tratamentului cu MRSA pot fi înțelese din considerente farmacodinamice. În prezent, se consideră susceptibil un MIC de 2,0 centigg/ml. Dar, munca noastră de modelare arată că nu este posibil să se obțină AUC24 / MIC >400 atunci când MIC este de 2,0 hectog/ml chiar și la 60 mg/kg/zi. Această constatare a fost demonstrată în mod similar la adulți(9, 31). În consecință, strategiile de tratament ar trebui să ia în considerare cu tărie agenți alternativi, cum ar fi linezolid sau daptomycin, pentru tratamentul optim al infecțiilor invazive cu MRSA cu CMI 2.0 hectolix/ml. Munca noastră a arătat, de asemenea, că utilizarea unei doze de vancomicină de 40 mg/kg/zi la copii, chiar și atunci când MIC este de 1,0%/ml, nu atinge ASC24/MIC >400, sugerând că această doză ar putea să nu fie cea mai potrivită alegere dacă un MIC de 1,0%/ml este frecvent observat la instituția dată. În plus, eșecul tratamentului cu vancomicină la tulpini presupuse sensibile (în special atunci când CMI este de 1,0 hectolitri/ml) ar trebui să ridice suspiciunea de heteroresistență.
Din cauza preocupărilor legate de creșterea eșecurilor de tratament cu vancomicină, a unui MIC50/90 de 1,0%/ml și a lucrărilor noastre de modelare descrise aici, în iulie 2008 a fost adoptată o nouă strategie de dozare a vancomicinei la instituția noastră. Pentru copiii cu funcție renală normală și infecții cu MRSA invazive suspectate sau dovedite, doza inițială inițială este de 60 mg/kg și zi (15 mg/kg IV q6h). Pe baza rezultatelor studiului nostru, este probabil ca această strategie de dozare să fie adecvată și pentru alte instituții pediatrice care tratează în mod obișnuit izolate stafilococice cu MIC de 1,0 hectolitri/ml.
în rezumat, este puțin probabil ca recomandarea empirică actuală de doză de vancomicină la copii de 40 mg/kg și zi să atingă obiectivul farmacodinamic recomandat de ASC24/CMI>400 la MRSA cu CMI de 1, 0 hectolitri/ml sau mai mare. Implicațiile acestor constatări sunt: 1) tratamentul empiric al infecțiilor invazive cu MRSA la copii ar trebui să ia în considerare o doză de vancomicină de 60 mg / kg și zi; 2) supravegherea activă a tendințelor CMI este importantă în luarea în considerare a dozei inițiale; 3) sunt necesare studii farmacocinetice și farmacodinamice suplimentare la copii pentru a optimiza dozarea vancomicinei.