PMC
discuție
în studiile prezentate aici, am demonstrat că MCT îmbunătățește defectul indus de temperatură ridicată în performanța exercițiilor fizice și funcția musculară scheletică la șoareci. Acest lucru a fost, de asemenea, cuplat cu activarea căilor de semnalizare AKT și AMPK, inhibarea semnalizării TGF-XV și creșterea ulterioară a biogenezei mitocondriale și a metabolismului în mușchiul scheletic (Fig 5).
rezultatele noastre sunt în concordanță cu descoperirile recente privind MCT, în combinație cu leucina și vitamina D, crește puterea musculară și funcția la om . Autorii au raportat că combinația de MCT, dar nu LCT, leucină și vitamina D, crește greutatea corporală, puterea de prindere pe partea dreaptă, viteza de mers, performanța testului deschis și închis și vârful comparativ cu grupul de control într-un studiu de 3 luni la persoanele în vârstă fragile . Cu toate acestea, din cauza lipsei grupului MCT only, rolul exact al MCT în forța și funcția musculară nu a putut fi încheiat . Este raportat că MCT nu oferă un efect benefic pentru a exercita performanța în condiții normale la om , dar nu este clar dacă acest lucru este valabil și în condiții de stres, cum ar fi stresul termic, atunci când performanța și capacitatea de exercițiu sunt afectate . Astfel, am investigat efectele MCT asupra mediilor calde induse de scăderea capacității de efort. Studiul nostru a demonstrat că MCT păstrează stresul termic indus – performanța exercițiilor fizice și afectarea capacității la șoareci.s-a raportat că MCT joacă un rol în reducerea greutății corporale comparativ cu grupul de hrănire LCT atât la om, cât și la rozătoare . Am arătat că nu există diferențe semnificative între grupuri în greutatea corporală. Acest lucru este în concordanță cu constatările anterioare care demonstrează că schimbarea semnificativă a greutății corporale există numai atunci când se compară șoarecii care hrănesc MCT cu LCT, dar nu și șoarecii care hrănesc dieta chow . Credem că acest lucru se poate datora 2 motive: 1) un potențial efect protector al MCT poate exista pentru a proteja organismul împotriva stresului termic deshidratare indusă și pierderea în greutate; și 2) o creștere potențială a masei musculare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă suplimentul MCT crește masa musculară, în special în condiții de stres termic.
o altă constatare intrigantă a investigației actuale este creșterea biogenezei mitocondriale și a metabolismului prin MCT in vivo. Mitocondriile sunt organelle cheie pentru oxidarea completă a glucozei și a acizilor grași și generarea de ATP, cea mai critică sursă de energie pentru contracția musculară. Astfel, este de așteptat ca rezistența crescută la rulare să fie cuplată cu creșterea producției de energie din mitocondrii, care s-ar putea datora reglării în sus a masei mitocondriale sau a metabolismului mitocondrial îmbunătățit. PGC-1 și Tfam sunt regulatori principali ai biogenezei mitocondriale . Nivelurile crescute de PGC-1 și Tfam la șoarecii tratați cu MCT sugerează un rol pozitiv al MCT asupra biogenezei mitocondriale în mușchiul scheletic. Pe de altă parte , exercițiul este, de asemenea, un regulator independent pentru biogeneza mitocondrială, astfel, creșterea biogenezei mitocondriale ar putea fi, de asemenea, un rezultat al performanței sporite a exercițiilor de către MCT. În timp ce îmbunătățirea metabolismului mitocondrial prin reglarea în sus a enzimelor din diferite complexe din mitocondrii de către MCT ridică problema unui stres oxidativ crescut în mușchiul scheletic, Montgomery și colegii săi au demonstrat că MCT este asociat cu un nivel mai scăzut de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele musculare c2c12 și mitocondriile izolate din țesutul muscular al șoarecelui . De asemenea, au observat o acumulare mai mică de lipide și proteine deteriorate oxidativ în grupul tratat cu MCT. În concordanță cu aceste rapoarte, Saifudeen și colab. de asemenea, a demonstrat că 4 luni de tratament cu 5% din MCT crește oxidarea acizilor grași, hipertrofia redusă și stresul oxidativ, împreună cu menținerea nivelului de energie în inimă atât la șobolanii de 2, cât și la cei de 4 luni . Acestea sugerează că MCT promovează metabolismul mitocondrial fără a genera stres oxidativ în mușchiul scheletic.
studiile noastre mecaniciste au demonstrat că creșterea biogenezei mitocondriale s-ar putea datora activării căilor de semnalizare AKT și AMPK. Acestea sunt, de asemenea, căile majore de semnalizare legate de metabolismul glucozei și lipidelor din mușchii scheletici. Aproximativ 70-80% din glucoză este preluată de mușchii scheletici și este fie stocată ca glicogen pentru utilizare ulterioară, fie direct oxidată pentru energie . Absorbția glucozei este reglată de insulină, receptorul insulinei și cascada de fosforilare din aval. Akt este localizat în centrul acestei cascade, iar activarea Akt prin fosforilare duce la translocarea transportorului de glucoză 4 (GLUT4) la membrana plasmatică pentru a iniția absorbția glucozei. Fosforilarea Akt este, de asemenea, un indicator important al sensibilității la insulină a mușchiului scheletic. Am arătat în studiul nostru că hrănirea MCT îmbunătățește semnificativ nivelul de fosforilare al Akt și al moleculei sale din aval mTOR, sugerând că MCT crește sensibilitatea la insulină și utilizarea glucozei în mușchiul scheletic, ceea ce este în concordanță cu studiile efectuate în linia celulară C2C12 . Pe de altă parte, proteina totală și forma de fosforilare a AMPK, o enzimă care joacă un rol în homeostazia energiei celulare sunt ambele crescute în mușchiul scheletic al șoarecilor care hrănesc MCT. Activarea AMPK în mușchiul scheletic este cuplată cu inhibarea lipogenezei, stimularea oxidării acizilor grași și a absorbției glucozei musculare. Datele noastre au demonstrat că, deși raportul dintre fosforilare/nivelul total al AMPK nu este crescut, atât AMPK fosforilat, cât și AMPK total sunt crescute în mușchiul scheletic. Acest lucru indică faptul că fosforilarea crescută provine din proteina totală crescută, în timp ce activarea acesteia nu este afectată. Astfel, credem că MCT nu afectează nici activitatea kinazelor din amonte ale AMPK, cum ar fi serin-treonin kinaza hepatică kinaza B1 (LKB1), nici raportul dintre AMP și ATP în mușchiul scheletic. Constatările noastre privind creșterea AMPK totală și fosforilarea AMPK în mușchii scheletici de către MCT implică o creștere atât a metabolismului lipidic, cât și a glucozei, dar scăderea sintezei acizilor grași. Acesta ar putea fi, de asemenea, mecanismul molecular prin care MCT crește cheltuielile de energie și consumul de oxigen raportate de alte grupuri in vivo și in vitro . Astfel, ar fi de mare interes să studiem dacă MCT reglează metabolismul glucozei și lipidelor prin activarea căilor de semnalizare Akt și AMPK în mușchiul scheletic in vivo; iar mecanismele subiacente prin care MCT activează căile de semnalizare AKT și AMPK merită investigații suplimentare.
pentru repararea normală a țesuturilor este necesară semnalizarea TGF-XV; cu toate acestea, semnalizarea excesivă a TGF-XV poate duce la o expresie robustă a genelor profibrotice în fibroblaste, rezultând fibroza tisulară . S-a demonstrat că TGF-XV suprimă expresia genelor legate de funcția mitocondrială, incluzând PGC-1 și NRF-2, ERR-și PPAR -. Semnalizarea TGF-XV modulează metabolismul energetic prin controlul metabolismului mitocondrial atât direct, cât și indirect în diferite tipuri de celule . TGF-XV inhibă respirația complexă IV și mitocondrială care, la rândul său, duce la creșterea ROS și scăderea potențialului membranei mitocondriale asociate cu senescența în celulele epiteliale pulmonare de nurcă . Este, de asemenea, raportat că TGF-XV reglează negativ UCP2, o proteină de decuplare mitocondrială situată în membrana mitocondrială interioară și facilitează disiparea energiei sub formă de căldură, scăzând astfel producția de energie din mitocondrii. . Datele noastre privind inhibarea Smad3 în mușchiul scheletic prin hrănirea MCT demonstrează posibilitatea creșterii MCT a generării de ATP prin inhibarea semnalizării TGF-XV și a reglării în sus a expresiei genei PGC-1. Creșterea expresiei genei TGF-XV și a nivelului de proteine la șoarecii tratați cu MCT ar putea fi un feedback al deficienței semnalizării sale în aval, care imită statutul de „rezistență TGF-XV”.
traseele de semnalizare TGF-XV joacă, de asemenea, roluri esențiale în dezvoltarea embrionară timpurie și în reglarea homeostaziei tisulare . Semnalizarea dereglată are roluri cruciale atât în dezvoltarea tumorilor, cât și a metastazelor . Este raportat că căile de semnalizare TGF-XV joacă roluri duale în reglarea creșterii tumorale și a metastazelor. Acestea suprimă tumorile și carcinoamele timpurii prin inhibarea ciclului celular, inducerea apoptozei și reglarea în sus a răspunsului imun . Pe de altă parte, efectele supresive ale TGF-XV asupra tumorilor se pot pierde în multe tipuri de tumori agresive, în timp ce răspunsurile de promovare a tumorii și proinvazive rămân și prevalează, ducând la dezvoltarea metastazelor îndepărtate . Mai mult decât atât, expresia TGF-uri se corelează cu stadiul tumorii ; iar blocarea căii de semnalizare TGF-uri pot oferi strategii terapeutice unice pentru tratarea metastazelor tumorale . Datele noastre au arătat o creștere a nivelului de TGF-uri, dar o scădere a Smad3 indusă de tratamentul MCT, dar încă nu este clar dacă MCT joacă un rol în tumoare prin acționarea pe calea de semnalizare TGF-uri. Chiar dacă MCT a fost folosit ca sursă de dietă ketogenică pentru a facilita tratamentul cancerului prin afectarea metabolismului și creșterii glucozei tumorale , menținând în același timp starea nutrițională a pacientului, rolul său exact în suprimarea tumorii rămâne în mare parte necunoscut. Astfel, sunt necesare mai multe studii pentru a elucida efectele și mecanismele care stau la baza MCT în tumori.
În concluzie, studiul nostru a furnizat primele dovezi că MCT, ca supliment alimentar, păstrează afectarea indusă de temperaturi ridicate în performanța exercițiilor fizice și funcția musculară. Acest lucru ar putea fi mediat prin activarea căilor de semnalizare AKT și AMPK musculare, inhibarea căii de semnalizare TGF-XV și creșterea ulterioară a biogenezei mitocondriale și a metabolismului în mușchiul scheletic. Studiul nostru dezvăluie un rol nou al MCT în exerciții fizice, oferind dovezi pentru tratarea disfuncției musculare și a afectării exercițiilor fizice la pacienți, luând MCT ca supliment alimentar.